王燕 張江蓉 陳書艷

老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的影響因素

王燕 張江蓉 陳書艷

目的探討老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率及可能的危險因素。方法選擇服用阿司匹林（100mg／d）＞1月的老年男性心血管病患者366例，采用血栓彈力圖法進行血小板聚集功能檢測，分為阿司匹林抵抗組（22例），阿司匹林敏感組（196例），阿司匹林完全抑制組（148例）。檢測并比較各組血脂、血糖、糖化血紅蛋白、血清胱抑素C（cystatin C）、腎功能等指標。結果老年男性心血管病患者中，阿司匹林抵抗、阿司匹林敏感和阿司匹林完全抑制的發(fā)生率分別為為6.01%、53.55%和40.43%。與阿司匹林完全抑制組比較，阿司匹林抵抗組糖尿病患病率高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示糖尿病和cystatin C與阿司匹林抵抗相關（P＜0.05）；在糖尿病患者中，多因素Logistic回歸分析顯示糖化血紅蛋白與阿司匹林抵抗相關（P＜0.05）。結論少數(shù)老年男性心血管病患者存在阿司匹林抵抗，糖尿病和cystatin C是阿司匹林抵抗的危險因素；合并糖尿病的患者中，糖化血紅蛋白是阿司匹林抵抗的危險因素。

阿司匹林抵抗；血栓彈力圖；心血管??；老年人；男性

隨著老齡化進程，心血管疾病已成為老年患者死亡的主要原因。阿司匹林作為心血管病的一級和二級預防用藥，能使缺血事件的風險下降。然而已有研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林預防心血管事件的療效存在差異［1?2］。服用阿司匹林治療后未能充分抑制血小板聚集的現(xiàn)象，稱為阿司匹林抵抗。有薈萃分析表明，阿司匹林抵抗患者發(fā)生心血管事件的風險為阿司匹林敏感者的1.63～3.8倍［3?6］。阿司匹林抵抗的臨床特征有女性、糖尿病、血脂異常、腎功能不全、肥胖、患有心腦血管疾病等［7］。男性雖然不是阿司匹林抵抗的主要人群，但男性心血管病發(fā)生率明顯高于女性。本文通過血栓彈力圖法評價老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率，并探討其可能的危險因素，為老年男性心血管病的臨床防治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年6月至2013年5月新華醫(yī)院老年科門診就診的老年男性心血管病患者366例，年齡65～90歲，平均（84.38±5.28）歲。根據(jù)血栓彈力圖法檢測分為：阿司匹林抵抗組22例，平均（85.09±4.90）歲；阿司匹林敏感組196例，平均（83.85±6.07）歲；阿司匹林完全抑制組148例，平均年（84.97±6.18）歲。入選標準：至少患有高血壓、冠心病、腦血管病、外周動脈疾病中的1種，同時服用阿司匹林100mg＞1月。排除標準：入選前4周內(nèi)服用過氯吡格雷、雙嘧達莫、噻氯匹定、非甾體類抗炎藥物、普通肝素或低分子肝素等藥物；入選前1周內(nèi)有過外科手術史；有家族或個人出血史；血小板計數(shù)＜100×109／L；阿司匹林過敏者。

1.2 標本的采集 患者空腹采集靜脈血，分別置于枸櫞酸鈉抗凝管、肝素抗凝管和常規(guī)采血管。2 h內(nèi)行血栓彈力圖檢測，同時檢測血常規(guī)、腎功能、同型半胱氨酸、胱抑素C（cystatin C）、B型鈉尿肽前體（pro?BNP）、抗凝血酶Ⅲ、空腹血糖、血脂、糖化血紅蛋白等。

1.3 血栓彈力圖檢測 樣本在血栓彈力圖分析儀（haemoscope corporation，Niles，IL，USA）上進行相關通道的檢測：（1）高嶺土；（2）F激活劑；（3）F激活劑＋花生四烯酸（1 mmol／L）誘導。在彈力圖分析儀上，測算花生四烯酸誘導的聚集率。花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥50%定義為阿司匹林抵抗［8］，≤5%定義為阿司匹林完全抑制，5%～50%定義為阿司匹林敏感。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Stata 6.0統(tǒng)計軟件，連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法。分類變量以百分率表示，組間比較用卡方檢驗，多因素回歸分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組一般臨床資料比較 3組在年齡、吸煙、高血壓、冠心病、腦血管病、慢性腎臟病、同型半胱氨酸、cystatin C、空腹血糖、血脂、肌酐、尿酸、抗凝血酶Ⅲ、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑／血管緊張素受體拮抗劑（ACEI／ARB）、硝酸酯類藥物等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但在糖尿病方面，阿司匹林完全抑制組與阿司匹林抵抗組有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），阿司匹林敏感組與阿司匹林抵抗組比較，P＝0.051。見表1。

表1 3組一般臨床資料比較（s）

表1 3組一般臨床資料比較（s）

注：與阿司匹林抵抗組比較，?P＜0.05

項目阿司匹林抵抗組（n＝22）阿司匹林敏感組（n＝196）阿司匹林完全抑制組（n＝148）年齡（歲）85.09±4.90 83.85±6.07 84.97±6.18吸煙（n，%）5（22.7）42（21.4）35（23.6）體質(zhì)量指數(shù)24.87±4.80 25.12±4.67 24.98±5.23高血壓（n，%）16（72.7）166（84.69）128（86.48）冠心?。╪，%）16（72.7）156（79.5）110（74.3）腦血管?。╪，%）10（45.4）86（43.8）72（48.6）外周動脈疾病（n，%）5（22.7）43（21.9）34（22.9）慢性腎臟?。╪，%）4（18.1）32（16.3）26（17.5）糖尿?。╪，%）12（54.5）84（42.8）49（33.1）?同型半胱氨酸（μmol／L）16.86±4.14 16.59±9.87 17.73±13.82 cystatin C（mg／L）1.32±0.28 1.28±0.57 1.31±0.40空腹血糖（mmol／L）5.52±2.40 5.46±1.42 5.36±1.21總膽固醇（mmol／L）3.73±0.96 3.94±1.24 3.90±0.83三酰甘油（mmol／L）1.22±0.38 1.09±0.58 1.21±0.76低密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）2.26±0.74 2.40±0.97 2.32±0.66高密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）1.22±0.21 1.30±0.26 1.34±0.25肌酐（μmol／L）89.54±11.50 88.10±33.44 91.17±28.43尿酸（μmol／L）344.45±98.65 342.72±112.09 359.94±111.78糖化血紅蛋白（%）6.31±0.89 6.18±0.75 6.20±1.16血小板計數(shù)（×109／L）179.18±44.58 167.40±57.04 160.41±40.95 Pro?BNP（pg／ml）49.27±348.82 437.04±367.07 447.60±583.29抗凝血酶Ⅲ（%）82.18±17.32 81.71±14.03 79.74±12.35 ACEI／ARB（n，%）10（45.4）106（54.0）78（52.7）他汀類藥物（n，%）12（54.5）102（52.0）79（53.3）硝酸酯類藥物（n，%）6（27.2）58（29.6）42（28.3）

2.2 多因素Logistic回歸分析 以血小板聚集率為應變量，以年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、吸煙、冠心病、腦血管病、糖尿病、慢性腎臟病、同型半胱氨酸、cystatin C、空腹血糖、血脂、肌酐、尿酸、抗凝血酶Ⅲ等為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病和cystatin C與阿司匹林抵抗相關。在糖尿病患者中，以血小板聚集率為應變量，以年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、吸煙、冠心病、腦血管病、慢性腎臟病、同型半胱氨酸、cystatin C、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肌酐、尿酸、抗凝血酶Ⅲ等為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示糖化血紅蛋白與阿司匹林抵抗相關（P＜0.05）。見表2。

表2 阿司匹林抵抗患者多因素Logistic回歸分析

3 討論

阿司匹林作為抗血小板藥物對心、腦血管疾病的一級和二級預防作用在多個大型臨床試驗中得到證實［9］。但治療劑量的阿司匹林（100 mg／d）并不是對所有患者血栓性事件的發(fā)生都能起到有效的預防作用。因此，正確認識“阿司匹林抵抗”這一現(xiàn)象對制定合理有效的臨床策略至關重要。

目前檢測阿司匹林抵抗的實驗室檢測方法有以下幾種：血小板聚集儀法（LTA）；血小板功能分析儀；電阻抗法；血栓彈力圖法等。其中LTA是檢測阿司匹林抵抗的“金標準”，但由于檢測過程費時費力，從而限制了它的廣泛應用［10］。血栓彈力圖法測量的血小板功能是以血栓的形成作為觀察結果的，因此結果更穩(wěn)定，重復性更好，也更接近臨床。

男性雖不是阿司匹林抵抗的主要人群，但其心血管事件發(fā)病率高于女性，了解老年男性阿司匹林抵抗的情況，對臨床工作有重要的指導意義。本研究經(jīng)血栓彈力圖檢測顯示在老年男性心血管病患者中，阿司匹林抵抗發(fā)生率為6.01%。以往經(jīng)血栓彈力圖檢測顯示冠心病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率為1%～9%［11］，本研究結果基本與以往的結果相似。目前已公認女性、種族、肥胖、血脂異常、糖尿病、腎功能不全、心腦血管疾病等是阿司匹林抵抗患者的臨床特征。本研究顯示糖尿病和cystatin C與男性阿司匹林抵抗相關。在糖尿病患者中，Logistic回歸分析結果表明糖化血紅蛋白與阿司匹林抵抗有關。

最近一項包含17 522例糖尿病患者的Meta分析證實糖尿病患者不能從低劑量阿司匹林的一級預防作用中受益，并且增加阿司匹林劑量后這一情況并沒有改善［12］。究其原因，Ajjan等［13］認為，高水平的血糖影響了阿司匹林對于環(huán)氧化酶的乙?；?，后者導致了血小板對阿司匹林的反應性減低或阿司匹林抵抗的產(chǎn)生。同時Ertugrul等［14］對108例糖尿病患者應用全血阻抗法檢測發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗與空腹血糖和糖化血紅蛋白呈正相關。這些研究提示我們，對合并糖尿病的男性心血管病患者，應及時評估是否存在阿司匹林抵抗情況，對阿司匹林抵抗患者應聯(lián)合應用其他抗血小板藥物如氯吡格雷等，而不是增加阿司匹林劑量；另外控制血糖可能改善阿司匹林的抗血小板作用。

Tanrikulu等［15］對245例慢性腎衰竭（CRF）患者使用常規(guī)劑量阿司匹林，結果與對照組相比，CRF患者發(fā)生阿司匹林抵抗的概率明顯增高（34.7%比16.9%，P＜0.01），特別是進行血液透析的患者，其風險是腎功能正常組的3.6倍。在本研究中，Logistic回歸分析結果表明，cystatin C與阿司匹林抵抗相關，而血肌酐沒有明確相關性。目前已有大量的研究表明cystatin C和血肌酐相比，與GFR的相關性更好。近期國內(nèi)研究報道老年高血壓患者早期腎損傷時cystatin C已明顯升高，而血肌酐尚在正常范圍［16］；另有研究報道血清cystatin C聯(lián)合尿微量蛋白測定是老年呼吸衰竭患者早期腎損害的敏感指標［17］。既往的阿司匹林抵抗的相關因素研究中，腎功能的評估以血肌酐為主，沒有cystatin C的相關資料。所以通過本研究提示可將cystatin C列入阿司匹林抵抗相關因素評估中。

本研究結果提示，一部分老年男性心血管病患者在服用阿司匹林時，未能達到理想的血小板抑制作用，存在一定程度的阿司匹林抵抗。阿司匹林抵抗與糖尿病、cystatin C有關，在合并有糖尿病的患者，阿司匹林抵抗還與糖化血紅蛋白有關。因此對合并糖尿病或cystatin C升高的老年男性心血管患者，應及時檢查血栓彈力圖明確阿司匹林對血小板的抑制情況，及時調(diào)整用藥，降低心血管疾病風險。

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Evaluation of risk factors for aspirin resistance in elderly male patients w ith cardiovascular diseases

WANG Yan，ZHANG Jiang?rong，CHEN Shu?yan．Department ofGeriatrics，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，School ofMedicine，Shanghai 200092，China

ObjectiveTo assess the incidence of aspirin resistance and evaluate risk factors for aspirin resistance in elderlymale patientswith cardiovascular diseases.M ethods366 elderly male patients with cardiovascular diseases re?ceiving daily aspirin therapy（100mg／d）over onemonth were enrolled.According to the function of plateletaggregation de?tected by thrombelastography plateletmapping assay，366 patients were divided into three groups，aspirin?resistant groups（n＝22），aspirin?sensitive group（n＝196）and aspirin?completely?inhibited group（n＝148）.ResultsThe incidence of aspirin?resistant，aspirin?sensitive and aspirin?completely?inhibited was 6.01%，53.55%and 40.43%respectively.Com?pared with aspirin?completely?inhibited patients，there were more diabetes mellitus patients in the aspirin?resistant group（P＜0.05）.Logistic regression analysis suggested that diabetesmellitus and cystatin C levelwere associated with aspirin re?sistance.HbA1c was associated with aspirin resistance in patients with diabetesmellitus.ConclusionsA small number of elderlymale patients with cardiovascular diseases were aspirin?resistant.Diabetesmellitus and cystatin C levels are risk factors for aspirin resistance.HbA1c is a risk factor for aspirin resistance in patients with diabetesmellitus.

aspirin resistance；thrombelastography plateletmapping；cardiovascular diseases；aged；man

R 54

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.09.019

2014?01?06）

200092上海市，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院老年科