陳斐 聶志余 張?zhí)煊?管強(qiáng) 靳令經(jīng)

進(jìn)行性核上性眼肌麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一種發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床罕見，其患病率在美國約5.3/10萬，英國(3.1～6.5)/10萬，日本(2～17)/10萬，國內(nèi)尚無PSP患病率的報(bào)道。PSP主要臨床特征為垂直性核上性眼肌麻痹、軸性肌張力障礙、帕金森綜合征、假性延髓性麻痹、認(rèn)知障礙和對左旋多巴反應(yīng)差。本病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，但其臨床表現(xiàn)變異大，實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，臨床上極易被誤診。此文結(jié)合文獻(xiàn)，對7例PSP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期提高廣大臨床醫(yī)生對PSP的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1對象選擇2000-01-2013-12在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷的7例PSP患者，其中男6例，女1例。診斷參照1996年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所(the National Institute of Neurological Disorders，NINDS)及國際進(jìn)行性核上性麻痹協(xié)會(the Society for Progressive Supranuclear Palsy，SPSP)聯(lián)合推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中2例符合擬診標(biāo)準(zhǔn)，5例符合疑診標(biāo)準(zhǔn)。一般臨床資料見表1。

表 1 7例PSP患者一般臨床資料

1.2方法回顧性分析所有患者的臨床資料，包括詳細(xì)詢問病史、神經(jīng)科體檢。全部患者均行腦MRI平掃。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1首發(fā)癥狀：4例以動作變慢、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，其中1例伴工作能力下降；2例以眼部癥狀為首發(fā)癥狀，其中1例訴眼球干澀、視物不清，1例存在眼花、重影癥狀；1例以雙手抖動為首發(fā)癥狀。

2.1.2臨床表現(xiàn)：(1)垂直性核上性眼肌麻痹：7例均有垂直性核上性眼肌麻痹，1例以雙眼掃視運(yùn)動變慢起病，1例于病程第10年才出現(xiàn)垂直性核上性眼肌麻痹。5例先出現(xiàn)上視受限，2例先出現(xiàn)下視受限，最終均進(jìn)展為上下視不能。(2)帕金森綜合征癥狀：6例表現(xiàn)為表情呆滯，動作變慢，起步、轉(zhuǎn)身困難，反復(fù)跌倒；4例出現(xiàn)上肢靜止性震顫。7例均有軸性肌強(qiáng)直，4例表現(xiàn)為四肢及軀干肌肌張力增高并出現(xiàn)sitting en bloc征(圖1～2)。2例僅表現(xiàn)為頸肌及上部軀干肌肌強(qiáng)直，以致頸后仰。(3)假性延髓性麻痹：6例于病程3～10年出現(xiàn)假性延髓性麻痹，其中先于凝視麻痹出現(xiàn)4例，后于凝視麻痹出現(xiàn)1例，與凝視麻痹同時(shí)出現(xiàn)1例。1例隨訪5年后失訪，失訪前尚未出現(xiàn)假性延髓性麻痹。(4)其他：2例出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，1例病初即出現(xiàn)工作能力下降，另1例于病程第8年出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙伴尿失禁。2例出現(xiàn)易怒、情緒波動等。

圖1PSP患者出現(xiàn)面具臉，頸肌張力增高，呈頸部過伸位

圖2PSP患者呈sitting en bloc現(xiàn)象：頸后伸，姿勢僵直，坐在椅子上身體向后靠時(shí)雙腳離地

2.2腦MRI表現(xiàn)7例腦MR平掃均見第三腦室和腳間池變寬、中腦萎縮，側(cè)腦室擴(kuò)大及外側(cè)裂增寬等不同程度大腦皮質(zhì)萎縮，以額葉明顯(圖3、4)。MR正中矢狀位見中腦上端萎縮、上緣平坦或凹陷，T1加權(quán)像呈“蜂鳥征(humming bird sign)”(圖5)；軸位見中腦前后徑變小，導(dǎo)水管擴(kuò)張，四疊體池也增大，T2加權(quán)像中腦呈“鼠耳征(mouse ears sign)”(圖6)。

2.3治療全部患者均使用過抗帕金森病(Parkinson disease，PD)藥物，如美多巴、息寧、司來吉蘭、吡貝地爾緩釋片、鹽酸普拉克索、金剛烷胺等，均無明顯療效或療效短暫。

3 討論

PSP又稱Steele-Richardson-Olszewski綜合征，1904年由Posey首先描述，1964年由Steele等首先作為一個(gè)獨(dú)立的疾病對其進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道[2]。該病病因不明，目前普遍認(rèn)為屬一種tau蛋白病，位于17q21染色體上的tau基因編碼突變是散發(fā)性PSP的主要危險(xiǎn)因素。

圖3PSP患者頭顱MRI平掃可見第三腦室增寬、擴(kuò)大，外側(cè)裂增寬、顳葉萎縮

圖4PSP患者頭顱MRI平掃可見側(cè)腦室擴(kuò)大，額葉皮質(zhì)萎縮

圖5PSP患者M(jìn)RI正中矢狀位T1加權(quán)像可見中腦上緣平坦或凹陷，呈“蜂鳥征”

圖6PSP患者M(jìn)RI軸位T2加權(quán)像中腦呈“鼠耳”狀改變

PSP以散發(fā)為主。該組7例均為散發(fā)。PSP多在45歲后起病，平均發(fā)病年齡55～70歲，50歲前發(fā)病相對少見，60歲后為發(fā)病高峰。男性多于女性，男女之比文獻(xiàn)報(bào)道不一，約(2～3)∶1到5∶3。本組患者發(fā)病年齡47～68歲，男女比為6∶1。

3.1臨床表現(xiàn)PSP隱襲起病，進(jìn)行性加重，早期易誤診，誤診時(shí)間可長達(dá)十余年。

3.1.1首發(fā)癥狀：文獻(xiàn)報(bào)道[3]PSP最常見的首發(fā)癥狀依次是肢體強(qiáng)直-少動、姿勢不穩(wěn)、假性延髓性麻痹和認(rèn)知損害。本組7例中4例以動作變慢、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，另有2例以眼部癥狀為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為眼花、重影及視物模糊，易誤診為眼科疾病，1例以雙手抖動為首發(fā)癥狀，易誤診為PD。該病早期診斷困難，應(yīng)注意觀察病程演變，以便及早診斷。

3.1.2臨床表現(xiàn)：(1)核上性眼肌麻痹：是PSP最具診斷價(jià)值的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)早晚差異很大，一般在出現(xiàn)核上性眼肌麻痹時(shí)才得以診斷。早期表現(xiàn)為兩眼追隨性下視麻痹、上視受限，逐漸發(fā)展成完全性垂直凝視麻痹，晚期側(cè)視運(yùn)動亦受累。自發(fā)性凝視較追蹤性凝視更易受累[4]，但核上性眼肌麻痹常在發(fā)病多年后才出現(xiàn)[5]，給早期診斷造成困難。本組2例以此為首發(fā)癥狀，1例在病程第10年才出現(xiàn)該癥狀。因此臨床上對運(yùn)動遲緩和肌張力增高的患者應(yīng)特別注意檢查是否有核上性眼肌麻痹以排除PSP可能。(2)帕金森綜合征癥狀：常對稱起病，步態(tài)不穩(wěn)是最常見的首發(fā)癥狀[4-5]，尤易向后跌倒，系眼-前庭功能障礙、軀干強(qiáng)直、少動所致。軸性肌強(qiáng)直是本病的另一特征，即頸肌及上部軀干肌強(qiáng)直比四肢強(qiáng)直明顯，表現(xiàn)為身體筆直伴頸后仰的特殊體姿[4]。本組7例均有軸性肌強(qiáng)直，4例伴四肢肌張力增高，2例頸肌及上部軀干肌肌強(qiáng)直顯著，以致頸后伸，4例出現(xiàn)sitting en bloc征。(3) 假性延髓性麻痹：本組7例中6例出現(xiàn)假性延髓性麻痹癥狀，無以假性延髓性麻痹為首發(fā)癥狀者，可能與本組病例數(shù)較少有關(guān)；1例于病程第10年才出現(xiàn)假性延髓性麻痹癥狀，較罕見，文獻(xiàn)中未見報(bào)道。(4)認(rèn)知功能障礙與行為異常：認(rèn)知功能障礙以皮質(zhì)下癡呆為特征[4]，表現(xiàn)為思維緩慢、健忘伴淡漠、抑郁及執(zhí)行功能減退。晚期可出現(xiàn)睜閉眼失用癥。本組僅2例出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，1例出現(xiàn)于病初，1例于病程第8年出現(xiàn)，對診斷PSP不具特異性。

3.2MRI特征腦MR平掃可見第三腦室和腳間池變寬、中腦和四疊體萎縮、導(dǎo)水管周圍FLAIR像高信號等改變，還可出現(xiàn)不同程度大腦皮質(zhì)萎縮，以額葉明顯[5-6]。Kato等[7]在MR正中矢狀面T1加權(quán)像平掃研究中發(fā)現(xiàn)，PSP組以中腦頂蓋萎縮為主，中腦嘴明顯變尖，使中腦、腦橋和小腦整體上形似蜂鳥，稱為“蜂鳥征”(humming bird sign)， PD組和正常對照組未見此征象，認(rèn)為“蜂鳥征”是PSP特征性MR表現(xiàn)，有助于PSP診斷，但其鑒別PSP與其他非典型帕金森綜合征的敏感度和特異度尚存爭議[6]。PSP患者M(jìn)R軸位可見中腦前后徑明顯縮短，謂之“鼠耳征”(mouse ears sign)；同時(shí)，由于中腦被蓋部外側(cè)緣凹陷，也可表現(xiàn)為“牽牛花征”[6]。本組7例頭顱MRI均顯示“蜂鳥征”和“鼠耳征”，可能與本組病例病程普遍較長有關(guān)。

3.3診斷和鑒別診斷神經(jīng)病理學(xué)檢查仍是目前確診PSP的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。迄今公開發(fā)表的PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)有7種，多數(shù)基于不同作者自身的臨床經(jīng)驗(yàn)且內(nèi)容互有重疊。目前公認(rèn)的是1996年NINDS-SPSP推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，該標(biāo)準(zhǔn)將PSP分為疑診(possible)、擬診(probable)和確診(definite)。研究證實(shí)NINDS-SPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)在敏感度、特異度及陽性預(yù)測值方面均優(yōu)于另外幾項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。本組中2例為擬診、5例為疑診PSP。由于PSP缺乏特征性臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查手段，易于誤診或漏診。臨床上需與PD、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、彌漫性路易體病、Pick病等鑒別。本組7例均曾存在誤診情況，誤診最多的是PD，1例最初誤診為腦梗死，后誤診為MSA；另1例曾誤診為慢性酒精中毒性神經(jīng)病。誤診時(shí)間最長者達(dá)12年，其中1例以眼部癥狀為首發(fā)癥狀者在眼科就診5年后轉(zhuǎn)入神經(jīng)科就診，在神經(jīng)科又誤診為PD長達(dá)5年。

3.4治療和預(yù)后目前，對PSP仍無有效治療。文獻(xiàn)報(bào)道，左旋多巴對PSP的近似有效率約26%，普拉克索未見明顯療效。5-羥色胺再攝取抑制劑、膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿受體拮抗劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑等也曾用于PSP治療，但療效均不確切。近期報(bào)道氨酪酸受體激動劑唑吡坦有助于改善PSP的運(yùn)動障礙癥狀[10]。PSP平均存活時(shí)間為5～6.9年，首診平均存活期約2.7年。病初4年內(nèi)，75%的患者能獨(dú)立完成日?；顒樱筮M(jìn)展為完全性依賴[11]。本組7例中，1例隨訪5年后失訪；3例分別于病程第6、7、9年死亡，死因?yàn)榉窝?2例)和泌尿系統(tǒng)感染(1例)；4例仍在隨訪中，病程最長者已達(dá)12年，且生活尚能自理。文獻(xiàn)報(bào)道[12]病程第1年即有跌倒者的存活期較無跌倒者短，早期出現(xiàn)尿失禁和肌張力障礙者存活期短，以震顫發(fā)病或以震顫為主要表現(xiàn)者存活期最長。發(fā)病年齡、性別、早期出現(xiàn)癡呆、垂直性核上性麻痹或軀干強(qiáng)直不影響預(yù)后。最常見死亡原因?yàn)槲胄苑窝?，其次是心血管病及腎臟感染。

綜上所述，PSP是一種病因未明的多發(fā)生于中老年人的少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，隱襲起病，進(jìn)行性加重。典型臨床表現(xiàn)為垂直性眼肌麻痹、假性延髓性麻痹、軸性肌張力增高和認(rèn)知障礙，但臨床表現(xiàn)變化多端，與多種錐體外系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)重疊，早期易誤診。臨床上需與PD、MSA、彌漫性路易體病、Pick病等鑒別。腦部MR檢查有助于上述疾病的鑒別。目前無有效治療，預(yù)后較差。

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