王英杰

·專家論壇·

肝衰竭并發(fā)細菌感染與抗生素治療

王英杰

肝衰竭；細菌感染，經(jīng)驗性/預防性用藥；抗生素

并發(fā)感染是肝衰竭常見的并發(fā)癥，肝衰竭患者細菌及真菌的感染率可高達80%，主要有自發(fā)性腹膜炎、肺部感染、膽道感染、泌尿系感染、腸道感染。細菌感染直接影響到肝功能衰竭患者的預后，同時可成為患者死亡的主要原因之一。及時發(fā)現(xiàn)和判斷肝衰竭患者并發(fā)細菌感染，并予以強有力的抗感染治療，關(guān)系到肝衰竭救治的成敗。因此，熟悉肝衰竭并發(fā)細菌感染的原因、誘因，綜合應(yīng)用檢驗手段和臨床經(jīng)驗選用敏感的抗生素，最大程度地控制細菌感染，在肝衰竭的救治中十分重要。

1 肝衰竭患者細菌易感性及感染對預后的影響

1.1 肝衰竭患者細菌易感的原因肝衰竭對細菌的易感性增加，主要緣于患者免疫功能的異常和機體抵抗力的下降。在我國，慢性乙型肝炎肝衰竭患者多在肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)慢加急或慢性肝功能衰竭，長期免疫功能低下是其容易并發(fā)細菌感染的主因。肝臟在機體的天然免疫中起著重要的作用。在肝衰竭時，肝內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)嚴重受損、巨噬細胞吞噬功能以及白細胞粘附、趨化與吞噬功能降低、補體成分合成不足，宿主對細菌的易感性增加。同時，由于血漿纖維連接蛋白缺陷、Kupffer細胞功能下降，防御腸道細菌入侵及清除細菌的能力降低，使腸源性感染增加。此外，肝衰竭本身容易出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥，也引起中性粒細胞的吞噬功能缺陷，使得并發(fā)感染的幾率大大增加，且與肝衰竭的嚴重程度成正相關(guān)[1]。

1.2 肝衰竭患者細菌易感的誘因根據(jù)院內(nèi)感染的定義，大多數(shù)肝衰竭患者并發(fā)的細菌感染屬于院內(nèi)感染。其中，用于診斷和治療的侵入性操作、高效廣譜抗菌藥物的應(yīng)用是醫(yī)源性感染的主要誘因。前者破壞了患者的正常免疫屏障，使病原微生物更容易侵入患者的機體；后者在抑制或殺滅致病菌的同時，使正常菌群失調(diào)、條件致病菌耐藥并乘虛而入；兩者在肝衰竭免疫功能下降的情況下更容易導致院內(nèi)感染的發(fā)生[2]。

院內(nèi)真菌感染是肝衰竭患者多見而嚴重的繼發(fā)感染，尤其是侵襲性真菌感染往往使病情迅速惡化，且治療十分困難。真菌感染的誘因除長時間使用高效廣譜抗菌藥物外，糖皮質(zhì)激素使用不當是另一主要誘因，兩者造成機體微生態(tài)失衡，條件致病菌生長，真菌大量繁殖，引起二重感染，并發(fā)侵襲性真菌感染的機會增加，臨床較常見的為肺部真菌感染。

1.3 細菌感染對肝衰竭預后的影響毫無疑問，繼發(fā)細菌感染必然會對肝衰竭的病情產(chǎn)生影響，嚴重感染往往使病情惡化，直接影響患者的預后，甚至直接導致患者死亡。有文獻報道，并發(fā)感染的慢加急性肝衰竭患者的病死率高達74.5%（119/160）[3]。繼發(fā)嚴重感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）不僅本身加重肝衰竭，而且是促成肝衰竭患者進一步發(fā)生多臟器衰竭的重要原因。臨床較常見的侵襲性肺部真菌感染，起病隱匿，進展迅速，可迅速導致呼吸功能衰竭和肝功能惡化，是慢性肝衰竭患者的致命性感染，病死率甚高。

2 肝衰竭并發(fā)細菌感染的診斷

2.1 經(jīng)驗性預判肝衰竭并發(fā)細菌感染的特點是條件致病菌居多，起病隱匿，常無先兆，早期臨床表現(xiàn)不典型。待臨床癥狀顯現(xiàn)時，感染已經(jīng)較嚴重，治療難度加大。因此，根據(jù)臨床經(jīng)驗及早發(fā)現(xiàn)并發(fā)細菌感染的跡象尤為重要。

一般來說，在肝衰竭患者病程中出現(xiàn)以下情況應(yīng)高度警惕細菌感染：血常規(guī)檢查白細胞及中性粒細胞較基礎(chǔ)值升高，并有逐漸升高的趨勢；有頑固性腹水者，血清白蛋白不是很低，但利尿效果差；無明確腹水而有腹部壓痛及反跳痛；病情好轉(zhuǎn)后又不明原因的加重；留置各種導管者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱；口腔出現(xiàn)類似“鵝口瘡”樣表現(xiàn)；糞便次數(shù)多而量少，伴有腹部不適、墜脹甚至里急后重；不明原因的腹痛、腹脹、尿量減少；輸液反應(yīng)后血象升高；不明原因的反復低熱。除要高度重視上述提示可能存在感染的跡象外，對于已經(jīng)存在的臨床感染正在接受抗生素治療而效果不佳者，同時要注意預判耐藥菌感染和多重感染的可能性。

2.2 病原學檢測肝衰竭并發(fā)感染的病原菌有一定的規(guī)律性，如革蘭氏陰性菌的感染在腹腔感染、泌尿道感染及下呼吸道感染中仍占有重要的地位。①自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的致病菌大多為腸道內(nèi)正常需氧菌群，＞90%為單一菌種感染，革蘭氏陰性桿菌占45%～55%，以大腸埃希菌最為常見，其次為肺炎克雷白桿菌。革蘭氏陽性球菌占10%～34%，如常見的肺炎鏈球菌及其它鏈球菌屬；②院內(nèi)獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）以革蘭氏陰性桿菌為主，占60%以上，常見菌有銅綠假單胞菌、肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、其他假單胞菌等；革蘭氏陽性球菌約占20%，主要是金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌及肺炎鏈球菌等；③膽道感染最常見的致病菌是大腸桿菌，其次是產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、厭氧菌屬、克雷伯菌屬等；④尿路感染最常見的致病菌為大腸埃希菌，其次為糞鏈球菌、肺炎克雷伯菌和無乳鏈球菌；⑤細菌性腸炎的致病菌以痢疾桿菌最常見，其次為空腸彎曲菌和沙門氏菌。此外，真菌常引起胃腸道、腹腔、呼吸道、膽道和泌尿道感染，病原體以念珠菌屬，如白色念珠菌為首，其次是曲霉菌和隱球菌。

作為臨床醫(yī)生，不僅要熟知肝衰竭患者常見感染的病原菌，在目前細菌的耐藥率越來越高的大背景下，還應(yīng)更多地了解感染細菌的耐藥動向。如引起SBP的常見細菌為革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌，其產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的菌株較多，甚至產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶（Extended- spectrum β-lactamase，ESBLs）的菌株也在增多；絕大多數(shù)鏈球菌對青霉素敏感，但肺炎球菌對青霉素已耐藥；腸球菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，耐藥率高，尤其是耐萬古霉素的腸球菌增多，其耐藥基因可傳播給其他細菌；產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌也在逐年增多，對半合成青霉素類、第三代頭孢菌素等均產(chǎn)生耐藥[4]。

病原學檢查對于確診感染并指導臨床抗生素應(yīng)用具有重要的意義。然而，在臨床實際工作中，大多數(shù)病例細菌學檢查的陽性率并不高。如何提高送檢標本細菌培養(yǎng)陽性率，需要醫(yī)護共同重視各個環(huán)節(jié)。如送檢培養(yǎng)標本原則上要在抗生素使用之前完成，如已使用過抗生素或正在使用抗生素的病人，最好在用藥間隙病人血藥濃度低峰時采集；抽取血培養(yǎng)標本盡量在患者寒戰(zhàn)或體溫剛剛開始升高時留取標本，應(yīng)同時在不同部位采血2套，連續(xù)送檢3次；痰標本采集時間以清晨的痰為好，應(yīng)先漱口再從氣管深部咳出痰液（非唾液），吐入無菌容器內(nèi)，及時送檢，連續(xù)2～3天；糞便標本宜用無菌棉簽取糞便中央或粘液部分，尿標本應(yīng)采集清晨中斷尿或留置導尿管收集；SBP時普通腹水培養(yǎng)陽性率低，采用腹水床旁接種血培養(yǎng)瓶增菌（陽性率較普通消毒容器增加1倍），或腹水（＞10ml）離心、同時行血培養(yǎng)，可提高培養(yǎng)陽性率。

2.3 感染及嚴重程度的監(jiān)測傳統(tǒng)的體溫、白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白等指標可監(jiān)測肝衰竭患者的炎癥反應(yīng)，判斷感染嚴重程度，但其缺乏準確性。降鈣素（Procalcitonin，PCT）是一種對細菌感染具有高度敏感性以及特異性的診斷指標，因其與導致SIRS的許多情況，諸如細菌感染及損傷的嚴重程度呈正相關(guān)，故成為感染性休克、敗血癥等早期診斷、監(jiān)測及療效判斷的有效指標。近來的臨床研究與實踐均表明，PCT能更準確地發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者的早期感染，并反映因感染導致的炎癥損傷程度。如有研究發(fā)現(xiàn)62.3%肝衰竭患者血PCT水平為0.5～1 ng/ml，其與SIRS評分相比較，對肝衰竭并發(fā)感染的早期診斷更有價值[5]。另有研究顯示，在慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者入院時，檢測PCT診斷感染的敏感性高達90%以上，特異性達80%，陽性預測值為95%以上，在給予抗菌藥物治療后，PCT水平明顯下降，表明PCT在對肝衰竭并發(fā)細菌感染診斷方面有較高的敏感性及特異性，即可預測肝衰竭細菌感染，又可對抗菌藥物的效果進行判斷。

3 肝衰竭并發(fā)細菌感染的抗生素治療

3.1 SBP 肝衰竭患者一旦發(fā)生SBP并被確診，應(yīng)立即給予經(jīng)驗性抗感染治療。首選頭孢噻肟、頭孢他定，頭孢哌酮等三代頭孢菌素，因其抗菌譜廣，且能迅速滲入腹腔而達到殺菌濃度，療效接近90%。一般用法為頭孢噻肟2 g靜脈注射，1次/6 h～12 h，一般療程為10～14 d；阿莫西林/克拉維酸抗菌譜廣，且對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，有效率達85%，可作為頭孢噻肟的代替品。對于ESBLs耐藥菌株所致的SBP，可以選擇β-內(nèi)酰氨類聯(lián)合酶抑制劑類抗生素如頭孢哌酮/舒巴坦、氧哌嗪青霉素/他唑巴坦。重癥SBP可以選用碳青霉烯類抗生素，如亞胺培南/西司他丁或美羅培南、帕尼培南/倍他米隆等，對產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌引起的SBP有較好的療效。在培養(yǎng)出致病菌后，則應(yīng)根據(jù)藥敏實驗選擇窄譜抗生素。

3.2 肺部感染肝衰竭患者的肺部感染大部分屬于HAP，發(fā)病率可高達40%～50%以上。輕、中癥HAP的常見病原體為腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin sensitive Staphylococcus aureus，MSSA）等，經(jīng)驗性治療選擇第二、三代頭抱菌素如頭孢噻肟、頭孢曲松，或β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺類酶抑制劑如氨芐西林/青霉烷胺，或氟喹諾酮類以及單胺類如左氧氟沙星、氨曲南等。重癥HAP的常見病原體除上述(輕、中度肺炎）所見致病菌外，更常見的有銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬等，經(jīng)驗性治療選擇抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶）、碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南），或β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑（哌拉西林/他唑巴坦），加用一種抗假單胞菌的藥物如喹諾酮類（環(huán)丙沙星或左氧氟沙星），或氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素），懷疑MRSA感染可能者可聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺或（去甲）萬古霉素[6]。由念珠菌、曲霉菌、隱球菌引起的肺侵襲性真菌感染，應(yīng)首選氟康唑、伊曲康唑，效果不佳和感染嚴重者可用伏立康唑、卡泊芬凈[7]。

在明確病原菌的情況下，應(yīng)根據(jù)病原菌的特性選擇抗生素治療方案：①銅綠假單胞菌：推薦聯(lián)合治療，主要是使用抗假單胞β內(nèi)酰胺類（替卡西林/克拉維酸鉀、頭孢哌酮/舒巴坦鈉等）聯(lián)合氨基糖苷類，可替代后者的是氟喹諾酮類，主要為環(huán)丙沙星或左氧氟沙星；②腸桿菌科：首選第二、三代頭孢菌素聯(lián)合氨基糖甙類，其次可選用氟喹諾酮類、氨曲南、亞胺培南、β內(nèi)酰胺酶類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌最有效的藥物是碳青霉烯類；③不動桿菌屬：最有效的藥物是碳青霉烯類，也可用氟喹諾酮類聯(lián)合阿米卡星或頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉；④流感嗜血桿菌：首選第二、三代頭孢菌素、復方磺胺甲惡唑（SMZ-TMP）、氟喹諾酮類；⑤厭氧菌：首選青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、β內(nèi)酰胺酶類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑；⑥真菌：念珠菌首選氟康唑、伊曲康唑，曲霉菌和隱球菌可用伊曲康唑、伏立康唑。

3.3 膽道感染膽道感染以革蘭陰性的腸道細菌引起的居多，厭氧菌次之，球菌少見，常為混合感染，感染后期厭氧菌處于重要地位。因此，在選擇使用抗生素時，應(yīng)以抗革蘭陰性菌為主，兼顧球菌和厭氧菌，同時要考慮抗生素在膽汁中的濃度。目前，已知能在膽汁中形成較高濃度的抗菌藥主要有廣譜青霉素、喹諾酮類、第三代頭孢菌素類、甲硝唑等?？紤]到膽道感染最常見的致病菌是大腸桿菌，其次是產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、厭氧菌屬和克雷伯菌屬等，經(jīng)驗治療應(yīng)該以環(huán)丙沙星、哌拉西林、第二、三代頭孢菌素為主，配合甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌藥物應(yīng)用，待有細菌培養(yǎng)和藥敏試驗的結(jié)果時再選擇更為恰當?shù)拿舾械目咕幬铩?.4 泌尿道感染泌尿道感染占肝衰竭患者繼發(fā)感染的30%，最常見的致病菌為革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌等，球菌感染較少見，如葡萄球菌及糞鏈球菌等。可給予第三代喹諾酮類藥物（如氧氟沙星、環(huán)丙沙星）或者用傳統(tǒng)有效的SMZ-TMP，因為這些藥物能明顯抵抗革蘭氏陰性菌，并在尿液中的濃度很高。也可用其它抗菌藥物包括頭孢唑啉或阿莫西林加克拉維酸。由于廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，霉菌性尿路感染的發(fā)病率日益增加,以白色念珠菌最為多見，治療用氟康唑200～400 mg/d，療程2 w以上。

3.5 腸道感染由于門脈高壓、腸黏膜變形、腸道局部抵抗力減弱等為細菌侵入造成了良好的機會，故肝衰竭病人腸道感染較多見。細菌性腸炎的致病菌以痢疾桿菌最常見，其次為空腸彎曲菌和沙門氏菌，真菌性腸炎以白色念珠菌引起的最多。對于侵襲性細菌性腸炎，最好根據(jù)細菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥?；技毦粤〖矔r，因痢疾桿菌對常用抗菌藥已廣泛耐藥，一般可選用SMZ-TMP、吡哌酸、慶大霉素等；空腸彎曲菌腸炎可用慶大霉素治療；侵襲性大腸桿菌性腸炎用新霉素、慶大霉素等治療可獲良好效果；對于真菌性腸炎，抗真菌藥可用氟康唑或伊曲康唑，療程10～14 d。

4 治療細菌感染還應(yīng)注意的問題

4.1 經(jīng)驗性用藥由于嚴重感染可造成肝衰竭的不良預后，甚至導致患者死亡，故臨床上對于肝衰竭患者并發(fā)細菌和真菌感染，應(yīng)立即經(jīng)驗性抗感染治療?？股刂委煹脑瓌t是廣譜、強效、足量，抗生素選擇時應(yīng)以感染器官、系統(tǒng)的常見病原菌為基礎(chǔ)，考慮病原菌耐藥和混合菌感染的可能性，注意藥物的肝腎毒性。目前，碳青霉烯類或β內(nèi)酰胺類加β內(nèi)酰胺酶抑制劑（如哌拉西林/他唑巴坦）能覆蓋70%以上的病原菌，已成為經(jīng)驗性治療的首選，多采用“降階梯”的策略，療程視病情緩解情況而定，一般在10～14 d。

4.2 預防性用藥鑒于肝衰竭繼發(fā)感染發(fā)生率高而嚴重，有的醫(yī)院和臨床醫(yī)生對肝衰竭患者常規(guī)性使用抗菌藥物預防感染。據(jù)稱預防性用藥有助于減少繼發(fā)感染（如SBP）的發(fā)生。美國肝病研究學會急性肝衰竭處理推薦意見指出：“可考慮預防性使用抗菌藥物和抗真菌藥物，但是沒有證據(jù)提示會對疾病的最終結(jié)局有改善”。有必要對肝衰竭患者需要應(yīng)用抗生素的情況進行規(guī)范。針對當前國內(nèi)濫用抗菌藥物問題，相關(guān)專家學者并不贊同常規(guī)性預防用藥，除非在特殊的侵入性操作或使用糖皮質(zhì)激素等特定的情況下。

4.3 聯(lián)合用藥由于肝衰竭患者免疫功能障礙，易出現(xiàn)多重感染和多重耐藥菌感染。對于嚴重的細菌感染，在病原菌未明確的情況下，可以根據(jù)常見感染及病原菌，采取聯(lián)合用藥的方法，兼顧革蘭氏陰性菌和陽性菌，分析可能的耐藥菌，盡快控制感染。如敗血癥的致病菌變化較大，耐藥率增加，復數(shù)菌感染常見，多需聯(lián)合應(yīng)用覆蓋面廣的殺菌藥，如第三代頭孢菌素、亞胺培南、萬古霉素等聯(lián)合。侵襲性肺部真菌感染往往并發(fā)有革蘭氏陰性菌和陽性菌感染，可在應(yīng)用抗真菌藥氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈等的同時聯(lián)合亞胺培南和萬古霉素。聯(lián)合治療的療程一般14～21 d，同時須注意細菌耐藥的問題。

4.4 抗生素的肝腎毒性在肝衰竭時，由于肝功能嚴重障礙，對藥物的代謝能力減退，肝臟對藥物的清除速度減慢必然使藥物對肝臟的毒性增加。同時肝臟合成功能障礙，血漿白蛋白下降，游離的抗菌藥物血藥濃度增加，藥物的半衰竭延長。在青霉素、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢菌素類、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、SMZ-TMP、伊曲康唑、氟康唑等用藥過程中需密切監(jiān)測肝功能。肝衰竭患者一旦發(fā)生腎損傷將增加救治的難度，肝腎綜合征被稱為難治性并發(fā)癥，使用青霉素、氨基糖苷類、萬古霉素、頭孢菌素類等時須注意腎毒性。

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（收稿：2013-12-05）

（校對：陳從新）

Liver failure related bacterial infection and antimicrobial treatment

Wang Yingjie

Liver failure；Bacterial infection；Empirical/Preventive medicine；Antibiotics

’s address】Institute of Infectious Diseases of PLA，Northwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China

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10.3969/j.issn.1672-5069.2014.02.002

400038 重慶市第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所

王英杰，男，53歲，醫(yī)學博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導師。主要從事生物人工肝及肝細胞移植和肝組織工程研究。E-mail：yingjiewng@yahoo.com