老年急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療進(jìn)展

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種發(fā)生在B或T細(xì)胞系中未成熟淋巴細(xì)胞或淋巴祖細(xì)胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤,其特點(diǎn)是異質(zhì)性大。以往常常認(rèn)為ALL的患病高峰主要發(fā)生在2～5歲的兒童中,但隨著人均預(yù)期壽命的延長(zhǎng),白血病發(fā)病率也逐漸增高,60歲開始達(dá)到第2個(gè)發(fā)病高峰,因此老年ALL群體將逐漸超出我們的預(yù)期。美國(guó)1975～2007年間的數(shù)據(jù)顯示在整個(gè)ALL患者群體中,大約有30%的ALL發(fā)生在>60歲的老年人中[1]。預(yù)計(jì)到2030年美國(guó)可能有近67%的白血病人年齡>65歲[2]。因此老年ALL人群勢(shì)必將逐年擴(kuò)大,其診斷與治療重要性毋庸置疑。本文對(duì)近年來(lái)老年ALL的診斷與治療進(jìn)行回顧與總結(jié)。

1 老年ALL的生物學(xué)特征

ALL免疫表型及核型的差異比較中,與<60歲的患者相比,>60歲的患者更易患急性B淋巴細(xì)胞白血病,前者是59%～66%,后者是75%～89%。而<60歲的患者更易患急性T淋巴細(xì)胞白血病(29%)。同時(shí)有高達(dá)69%的老年ALL表達(dá)CD34,提示老年ALL病變水平更接近多能造血干細(xì)胞階段[3]。

細(xì)胞遺傳學(xué)異常是ALL獨(dú)立的預(yù)后因素。(Ph+)t(9;22),t(8;14),t(14；18)或復(fù)雜畸變的概率隨著年齡增長(zhǎng)而增加,特別是Ph(+)ALL在老年患者中占24%～36%,而年輕人這一比例為15%～19%[4-5]。

分子生物學(xué)特征中最常見的MLL基因重排是MLL-AF4。伴MLL基因(11q23)重排的ALL多為pro-A或pre-B表型,此型極易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL),預(yù)后極差,研究結(jié)果顯示老年組的發(fā)生率與年輕組相似。而BAALC基因與Ph(+)一樣,易出現(xiàn)于老年人,它常常預(yù)示更短的生存期,且不受BCR-ABL1或MLL-AFF1的影響[6]。而對(duì)于T-ALL中Notch1通路激活子Notch1或FBXW7基因的突變,以及B-ALL中常出現(xiàn)的IKZF1基因缺失或突變,對(duì)預(yù)后的影響目前還沒有定論。

2 老年ALL的臨床特征

與疾病快速進(jìn)展相關(guān)的臨床特征,如高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、縱隔腫瘤或其他器官受累,在老年ALL患者中似乎不那么常見,甚至“緩慢發(fā)展型”ALL只在某一些病例中可以見到[5-8]。還有研究發(fā)現(xiàn),在老年ALL患者中,男性的發(fā)生率更低[9]。繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征(MDS)或其他惡性疾病的ALL變得越來(lái)越重要,尤其是在老年患者中,一旦疾病發(fā)作,老年患者的臨床狀態(tài)更易惡化。到目前為止,這方面可供參考的數(shù)據(jù)非常有限。

另有2項(xiàng)研究表明,相比年輕患者,有30%～43%的老年ALL患者(>60歲)會(huì)有2個(gè)或更多的臨床癥狀[4-5]。

3 影響老年ALL預(yù)后的因素

日益增長(zhǎng)的年齡本身就是影響ALL治療效果最主要的預(yù)后因素[10-11],因?yàn)橹欣夏昊颊邥?huì)表現(xiàn)出更多加重疾病的問題。但是影響年輕ALL患者復(fù)發(fā)的高危因素很可能也適用于中老年患者,例如早期和成熟T-ALL、前B-ALL、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)和Ph(+),然而,這些預(yù)測(cè)值在一定程度上被死亡風(fēng)險(xiǎn)大大減弱了[12]。微小殘留病灶(MRD)的評(píng)估已經(jīng)證明在年輕患者中不管是否繼續(xù)大劑量化療都與>90%的復(fù)發(fā)率有關(guān),但是幾乎沒有有關(guān)MRD的預(yù)后影響數(shù)據(jù)可用于評(píng)估中老年患者[13]。有一項(xiàng)研究表明,在中老年患者中,接受第1次鞏固化療后,有68%分子生物學(xué)緩解的患者可保持完全緩解(CR)狀態(tài),而沒有達(dá)到分子生物學(xué)緩解的只有11%可以達(dá)到CR[14]。因此,老年患者M(jìn)RD的前瞻性評(píng)估是非常有必要的,這樣可以對(duì)那些合適的患者確定其他治療方法。

研究表明在ALL患者中,高死亡率與出血及感染有關(guān)[15-16]。GMALL研究把老年患者白血病發(fā)生之前的合并癥評(píng)分、年齡、身體狀態(tài)看做對(duì)早期死亡有重要影響的預(yù)后因素[14]。

4 老年ALL化學(xué)藥物治療的策略

獲得CR是ALL患者長(zhǎng)期生存的前提。以往報(bào)道中老年ALL的CR在45%～62%之間,中位生存時(shí)間為5～10月,也有報(bào)道中位生存時(shí)間達(dá)24月。Kantarjian等[17]報(bào)道對(duì)ALL患者應(yīng)用Hyper-CVAD誘導(dǎo)方案,在≥60歲的患者中,CR僅為80%,5年總存活率(OS)為17%,而40～59歲患者CR為94%,5年OS為30%。因此,誘導(dǎo)治療是最關(guān)鍵的階段。但目前尚缺乏大型臨床試驗(yàn)對(duì)老年ALL提出適合的誘導(dǎo)方案。臨床上老年ALL患者治療往往是以潑尼松、長(zhǎng)春堿類藥物為基礎(chǔ),加或者不加環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物。如VP方案(長(zhǎng)春地辛+潑尼松),VDP方案(長(zhǎng)春地辛+柔紅霉素+潑尼松)。國(guó)內(nèi)王婧等[18]的一項(xiàng)針對(duì)≥55歲的ALL治療的回顧性研究認(rèn)為CVDP(環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+柔紅霉素+地塞米松)誘導(dǎo)化療方案能顯著提高CR率,是獨(dú)立影響無(wú)疾病生存期(DFS)的有利因素,而進(jìn)行的鞏固治療也是獨(dú)立影響DFS及OS的有利因素。但老年ALL患者常采用減低劑量化療,張閏等[19]的研究結(jié)果顯示,>50歲患者誘導(dǎo)緩解期間病死率顯著高于<50歲組,60%的死亡原因是化療后嚴(yán)重骨髓抑制所致的重癥感染,此外有心、肺和腎衰竭、出血等。因此,老年ALL患者往往不能耐受常規(guī)劑量化療,化療后骨髓抑制期長(zhǎng),感染難以控制,并且臟器功能衰竭發(fā)生率高于非老年患者。盡管EWALL研究成功地使用高強(qiáng)度劑量使老年患者的CR率得到提高,但同時(shí)其生存率卻隨之下降[20]。因此高強(qiáng)度治療在老年ALL患者中存在諸多風(fēng)險(xiǎn),是否受益需進(jìn)一步評(píng)估。

進(jìn)一步的鞏固治療中,目前對(duì)高危成人ALL患者治療的選擇,意見趨于一致,由于誘導(dǎo)緩解后極易復(fù)發(fā),故建議在第一次完全緩解(CR1)后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)。但標(biāo)危成人ALL患者進(jìn)行allo-HSCT的具體時(shí)機(jī)和適應(yīng)證未完全確定。allo-HSCT能顯著改善成年ALL的生存,5年OS達(dá)53%,5年無(wú)事件生存率可達(dá)64%,復(fù)發(fā)率降至15%。但allo-HSCT中的主要受益者為年輕和低?；颊?老年人獲益非常有限。王婧等[18]研究顯示,對(duì)于中老年患者,進(jìn)行HSCT治療,改善生存的意義并不明顯,死亡原因5/6為移植相關(guān)死亡。

以上結(jié)果提示,老年ALL治療應(yīng)在危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上,盡量以個(gè)體化原則進(jìn)行。對(duì)高?；颊呷詰?yīng)盡可能采用成人強(qiáng)化方案,必要時(shí)使用非清髓性骨髓移植(HSCT)或更為安全有效的新藥,但治療風(fēng)險(xiǎn)偏大。對(duì)預(yù)后良好的老年ALL,則應(yīng)以提高生存質(zhì)量為目標(biāo),實(shí)行個(gè)體化治療,在臨床上決定患者的長(zhǎng)期治療規(guī)劃時(shí),需全面權(quán)衡HSCT或藥物治療可能帶來(lái)的利弊,慎重決定。

5 Ph(+)的老年ALL的治療

對(duì)于大部分Ph(+)的老年ALL患者使用酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是非常有效的治療方法?，F(xiàn)在,Ph(+)的老年ALL患者比Ph(-)的患者更容易獲得CR。在傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療之后使用伊馬替尼和化療相結(jié)合的方案可以提高Ph(+)老年患者的治療效果[21-23]。

到目前為止,關(guān)于Ph(+)的老年ALL患者的最大的一項(xiàng)前瞻性研究采用了EWALL的主要化療方案,即長(zhǎng)春新堿、地塞米松和達(dá)沙替尼(140 mg/d)作為誘導(dǎo)方案、鞏固治療和維持治療的同時(shí),間歇性地使用達(dá)沙替尼。在71例患者中,CR率為94%,并且3年隨訪的生存率為45%,這一結(jié)果給人們帶來(lái)了希望。在誘導(dǎo)治療和鞏固治療之后,MRD持續(xù)>0.1%的緩解期只有5月。達(dá)沙替尼顯示出較好的抗白血病活性,但是一旦復(fù)發(fā),則可以觀察到T135I突變的頻率增加[24]。

伊馬替尼不能通過(guò)血腦屏障,因此,預(yù)防Ph(+)的ALL患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)是有必要的。但是,鞘內(nèi)治療的次數(shù)和方式仍沒有統(tǒng)一的答案,尤其是老年患者,鞘內(nèi)治療可能會(huì)增加硬膜下血腫的風(fēng)險(xiǎn)。因此,鞘內(nèi)注射應(yīng)該在特殊的預(yù)防措施下進(jìn)行。

總體來(lái)說(shuō),單用TKIs可用于Ph(+)的中老年患者的誘導(dǎo)治療,其主要的優(yōu)勢(shì)在于可以降低早期死亡率。然而,單藥治療ALL這類高增殖性的疾病或許會(huì)增加發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此,大部分病人在使用TKIs單藥治療后如果不進(jìn)行HSCT的話最終都會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。與之相反的是,在身體狀況不佳的患者,TKIs治療可以延長(zhǎng)患者的生命,并且可以提高生活質(zhì)量。對(duì)于身體狀況良好的Ph(+)的老年ALL患者,TKIs聯(lián)合減量的誘導(dǎo)治療之后進(jìn)行最佳強(qiáng)化治療可能是比較好的選擇。EWALL試驗(yàn)證明二代TKIs如達(dá)沙替尼和尼洛替尼可能會(huì)提高療效。識(shí)別分子學(xué)緩解好壞及更換TKIs是有必要的,而且Ph(+)的老年ALL患者適合進(jìn)行低強(qiáng)度的HSCT。在MRD陰性的Ph(+)的老年ALL患者中,可以考慮行自體造血干細(xì)胞移植后予TKIs維持治療。這些都是初步的數(shù)據(jù),但是進(jìn)一步探討HSCT是很有必要的。

6 老年ALL的支持治療

老年ALL患者并發(fā)癥較多,藥物相關(guān)不良反應(yīng)增高,骨髓儲(chǔ)備功能和恢復(fù)能力降低,因而化療后血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性較大,導(dǎo)致誘導(dǎo)治療期間治療相關(guān)死亡率較高,因此,要高度重視強(qiáng)有力的支持治療和對(duì)并發(fā)癥特別是感染和出血的有效防治。

在老年患者中,高死亡率和并發(fā)癥也見于姑息治療方案。治療中老年ALL患者最大挑戰(zhàn)是降低早期死亡率,同時(shí)避免降低治療效果?？紤]到上述風(fēng)險(xiǎn),老年患者需要最佳支持治療。在化療期間使用粒細(xì)胞集落刺激因子可能會(huì)減輕粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生并且降低感染相關(guān)死亡率?？股仡A(yù)防治療處于中心地位,但是抗真菌治療尤其是使用唑類抗真菌藥對(duì)ALL感染治療需要慎重,注意其導(dǎo)致額外的毒性,尤其是與長(zhǎng)春新堿類合用時(shí)。

7 老年ALL患者的治療新選擇

ALL細(xì)胞表達(dá)多種抗原,如CD33、CD22、CD19、CD52,這些可能是抗體治療的目標(biāo)。大多數(shù)中老年患者易患B前體ALL。在這些亞型中,約一半的患者原始細(xì)胞表達(dá)CD20抗原。有研究報(bào)道,在CD20+的年輕患者,化療和利妥昔單抗相結(jié)合的治療是一個(gè)有效的方案。

一種新的有效的方法是采用雙特異性CD19抗體(blinatumomab),它可能有增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞裂解CD19+的白血病細(xì)胞的作用。據(jù)報(bào)道，在19例難治性病例中,即在經(jīng)過(guò)高強(qiáng)度化療后達(dá)到長(zhǎng)期MRD存在的血液學(xué)緩解,應(yīng)用特異性CD19抗體，分子學(xué)緩解率為84%[25]。

在復(fù)發(fā)的CD22+的ALL患者中,CD22介導(dǎo)的共價(jià)抗體奧英妥珠單抗(inotuzumab)可誘導(dǎo)18%的CR和39%的骨髓緩解[26]。藥物毒性似乎是可以控制的,并且4周內(nèi)死亡率為4%。未來(lái)使用抗體治療的成功將取決于與化療方案的巧妙結(jié)合,其目標(biāo)是獲得長(zhǎng)期緩解。

其他一些新的藥物旨在優(yōu)化老年患者的治療[27-28]。奈拉濱(nelarabine)主要用于在有效的治療之后復(fù)發(fā)的老年T-ALL患者。脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)應(yīng)用主要用于CNS復(fù)發(fā)的ALL,盡管與全身神經(jīng)毒性方案聯(lián)合應(yīng)用,仍可以看到嚴(yán)重的不良反應(yīng),但在部分患者中可以顯示出有效性及耐受性。脂質(zhì)體阿糖胞苷對(duì)預(yù)防CNS復(fù)發(fā)是有效的,因?yàn)榕c常規(guī)鞘內(nèi)療法相比,它可以減少鞘內(nèi)注射的次數(shù),減少全身性毒性。長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體是另一種有效的藥物,尤其針對(duì)老年患者。治療效果仍取決于脂質(zhì)體包封是否可以增加劑量強(qiáng)度,減少神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)這一主要問題。苯達(dá)莫司汀可能會(huì)有效,因?yàn)樗鼘?duì)老年B細(xì)胞淋巴瘤患者毒性不高,并且有治療效果。將來(lái),不同作用機(jī)制的新藥將與化療相結(jié)合,例如蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、去甲基化藥物或針對(duì)ALL亞群的Flt3抑制劑或Iak-2抑制劑等靶向藥物。目前,這些復(fù)合物或者為臨床試驗(yàn)有效,或者用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療無(wú)效的個(gè)別患者,包括分子學(xué)治療失敗的患者。

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