劉菊英，陳震章，劉雅恬，陳 薇，王飛江, 何 俠

直腸癌術(shù)前放療與術(shù)后放療相比可縮小腫瘤體積，降低分期，使手術(shù)切除更加容易，對低位直腸癌有可能提高保肛幾率。目前NCCN指南推薦Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是術(shù)前放化療。術(shù)前放療有兩種方式：

(1)術(shù)前短程放療(short-course preoperative radiotherapy, SCRT)：放療劑量25 Gy，單次照射劑量5 Gy，每日1次，連續(xù)5日，放療結(jié)束后1周手術(shù)。

(2)術(shù)前常規(guī)放化療(preoperative chemo-radiotherapy，CRT)：放療劑量45～50.4 Gy，每次照射劑量1.8～2.0 Gy，每日1次，每周5次，持續(xù)4.5～5.5周，同步化療的首選藥物為5-Fu或卡培他濱，放療結(jié)束后4～8周手術(shù)。

直腸癌這兩種術(shù)前放療方式究竟孰優(yōu)孰劣目前尚無定論。為此，本研究通過復(fù)習(xí)Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)，對其進(jìn)行 Meta 分析，比較兩種術(shù)前放療方案的療效與毒性差異，以期為臨床治療直腸癌術(shù)前放療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等。檢索時間均截止于2014年10月，收集關(guān)于Ⅱ/Ⅲ期直腸癌SCRT與CRT臨床隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)。英文檢索詞為“rectal cancer”、“neoadjuvant”、“preoperative”、“radiotherapy”、“chemoradiotherapy”、“short-course”、“l(fā)ong-course”和“randomized controlled trial”。中文檢索詞為“直腸癌”、“術(shù)前”、“新輔助”、“放化療”、“放療”、“短程”、“長程”和“隨機(jī)對照研究”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對照研究；直腸癌臨床分期為T2～T4伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并至少以腔內(nèi)超聲或者盆腔 MRI 作為分期依據(jù)；應(yīng)用SCRT或CRT兩種標(biāo)準(zhǔn)治療方案作為可切除直腸癌新輔助治療措施，后接受根治性手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對照研究；初始不可切除直腸癌；直腸癌伴腹水或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)；直腸癌合并結(jié)腸癌；直腸癌伴腸梗阻或穿孔；姑息性手術(shù)；非手術(shù)治療患者。

1.3 文獻(xiàn)資料篩選及提取

由2位研究者分別閱讀查閱所有文獻(xiàn)的題目和摘要，依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合要求的文獻(xiàn)，查找并閱讀全文，確定納入的試驗(yàn)結(jié)果，各自提取資料后2人交叉核對，對產(chǎn)生的分歧通過雙方討論決定，從而保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作組偏倚風(fēng)險評估方法(The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias)，對納入的隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者和實(shí)施者盲法、結(jié)果評估盲法、不全結(jié)果數(shù)據(jù)的報(bào)告、選擇性報(bào)告及其他來源的偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法與資料合成

采用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，局部復(fù)發(fā)及生存分析采用風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示。納入試驗(yàn)同質(zhì)性好(P>0.05，I2<50 )，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及檢索結(jié)果

嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，初步納入文獻(xiàn)9篇，通過閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)共3篇[1-3]，兩項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的兩項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究均遵循隨機(jī)對照原則，對失訪和中途退出病例均有報(bào)道，文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量的評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 T分期降期 兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究[1,3]報(bào)道了T分期降期率。異質(zhì)性結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示短程放療組T分期降期率明顯低于常規(guī)放化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.64，95%CI：0.53～0.77，P<0.05)，見圖1。

圖1 術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療T分期降期率比較的 Meta 結(jié)果

2.3.2 病理完全反應(yīng)率 兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究[2-3]報(bào)道了病理完全反應(yīng)率。異質(zhì)性結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.50，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示短程放療組病理完全反應(yīng)率低于常規(guī)放化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.006，95%CI：0.02～0.19，P<0.05)，見圖2。

圖2 術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療病理完全反應(yīng)率比較的Meta結(jié)果

2.3.3 保肛率 兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究[1,3]報(bào)道了保肛率。異質(zhì)性結(jié)果顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.20，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=0.97，95%CI：0.86～1.10，P=0.65)，見圖3。

圖3 術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療保肛率比較的Meta結(jié)果

2.3.4 局部復(fù)發(fā)率 兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究[2-3]報(bào)道了局部復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性結(jié)果顯示兩研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.20，I2=39%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.94，95%CI：0.74～1.19，P=0.60)，見圖4。

圖4 術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療局部復(fù)發(fā)率比較的Meta結(jié)果

2.3.5 總生存率 兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究[2-3]報(bào)道了總生存率。異質(zhì)性結(jié)果顯示兩研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.63，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.97，95%CI：0.88～1.08，P=0.61)，見圖5。

圖5 術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療總生存率比較的Meta結(jié)果

2.3.6 晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng) 兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究[2-3]報(bào)道了晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng)。異質(zhì)性結(jié)果顯示兩研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.23，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示短程放療組晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng)率與常規(guī)放化療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(RR=1.02，95%CI：0.58～1.77，P=0.96)，見圖6。

圖6 術(shù)前短程放療與術(shù)前常規(guī)放化療術(shù)后晚期嚴(yán)重并發(fā)癥比較的Meta結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚

由于本研究最終納入的研究僅有兩項(xiàng)，因此未作漏斗圖分析，但不排除發(fā)表偏倚的可能。

3 討論

CAO/ARO/AIO-94以及NSABP R-03 兩項(xiàng)比較Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術(shù)前常規(guī)放化療與術(shù)后放化療前瞻性隨機(jī)臨床研究[4-5]，結(jié)果顯示術(shù)前常規(guī)放化療提高了病理完全緩解率及保肛率，降低局部復(fù)發(fā)率，由此術(shù)前放化療成為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。但由于術(shù)前短程放療具有經(jīng)濟(jì)、操作簡單、依從性好等優(yōu)點(diǎn)，北歐各國推薦Ⅱ/Ⅲ期直腸癌采用術(shù)前短程放療。術(shù)前短程放療與單純手術(shù)比較的多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究的結(jié)果顯示明顯提高了局控率，成為北歐各國的主要放療模式[6-8]。Sajid等[9]對低位局部晚期直腸癌兩種治療方案的比較研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示保肛率、局部復(fù)發(fā)率及總生存率等無明顯差異。本Meta分析結(jié)果與其相似，但術(shù)前常規(guī)放化療較術(shù)前短程放療提高了T分期降期和病理完全反應(yīng)率。

術(shù)前放療優(yōu)勢在于可使Ⅱ/Ⅲ期直腸癌腫瘤退縮及T分期降期，約15%～30%達(dá)到病理完全緩解[5,10]，這是判斷患者預(yù)后及能否行低位直腸癌保肛的重要指標(biāo)[11-12]。本Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前常規(guī)放化療的T分期降期及病理完全反應(yīng)率均優(yōu)于術(shù)前短程放療，這可能是由于術(shù)前常規(guī)放化療手術(shù)間隔時間較長，可使腫瘤逐漸退縮，以及同步化療具有放療增敏作用，從而增加了放療療效。正在進(jìn)行的Stockholm Ⅲ期臨床研究[13]及Latkauskas等[14]隨機(jī)對照研究將術(shù)前短程放療時間延長至4～8 周，觀察病理反應(yīng)率與手術(shù)間隔時間是否有關(guān)，期待其結(jié)果報(bào)道。術(shù)前常規(guī)放化療雖然在T分期降期及病理完全反應(yīng)率均優(yōu)于術(shù)前短程放療，但Meta分析結(jié)果顯示兩組保肛率相似，我們分析這可能與部分患者術(shù)前腫瘤負(fù)荷大，距肛緣較近，雖然T分期降期或達(dá)病理完全緩解，手術(shù)醫(yī)生根據(jù)術(shù)前情況為避免局部復(fù)發(fā)仍然采用了非保肛手術(shù)有關(guān)。

Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療不但使局部區(qū)域復(fù)發(fā)率下降至6%～8%，同時可能有無進(jìn)展生存及總生存獲益[4-5]。納入本Meta分析的兩項(xiàng)研究[2-3]的病例數(shù)分別為316和326，結(jié)果與Sajid等[9]系統(tǒng)綜述相似，兩組局部復(fù)發(fā)率及總生存率均無明顯差異。但這兩項(xiàng)研究僅報(bào)道了4年和5年的局部復(fù)發(fā)率及總生存率，隨訪時間尚短。德國CAO/ARO/AIO-94研究[15]術(shù)前常規(guī)放化療5年局部復(fù)發(fā)率和總生存率分別為6%和76%，10年局部復(fù)發(fā)率和總生存率分別為7.1%和59.6%。

理論上，術(shù)前短程放療增加了晚期毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為胃腸道毒性，包括長期腹瀉、腸梗阻、吻合口狹窄及漏發(fā)生等。僅Bujko等[2]報(bào)道短程放療和常規(guī)放療晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，分別為28.3%和27.0%。本Meta分析結(jié)果顯示晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng)兩組無顯著性差異，但這兩項(xiàng)研究[2-3]報(bào)道的是4年和5年晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng)發(fā)生率，尚需更長隨訪時間和更多的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析。

綜上所述，Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術(shù)前短程放療與常規(guī)放化療療效及毒性反應(yīng)相比，術(shù)前常規(guī)放化療能提高T分期降期率和病理完全反應(yīng)率，但局部復(fù)發(fā)率、生存率、晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng)均無明顯差異。由于本文納入文獻(xiàn)和病例數(shù)量的限制，結(jié)果仍需大樣本及多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al.Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs.conventionally fractionated radiochemotherapy[J].Radiother Oncol, 2004, 72(1):15-24.

[2] Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al.Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer[J].Br J Surg, 2006,93(10): 1215-1223.

[3] Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al.Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04[J].J Clin Oncol,2012,30(31): 3827-3833.

[4] Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J].N Engl J Med, 2004, 351(17):1731-1740.

[5] Roh MS, Colangelo LH, O'Connell MJ, et al.Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03[J].J Clin Oncol, 2009，27(31):5124-5130.

[6] Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, et al.Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate[J].J Clin Oncol.2005，23(24):5644-5650.

[7] Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer[J].N Engl J Med,2001，345(9):638-646.

[8] Quirke P, Steele R, Monson J, et al.Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial[J].Lancet, 2009，373(9666):821-828.

[9] Sajid MS, Siddiqui MR, Kianifard B, et al.Short-course versus long-course neoadjuvant radiotherapy for lower rectal cancer: a systematic review[J].Ir J Med Sci, 2010, 179(2):165-171.

[10] Shivnani AT, Small W Jr, Stryker SJ, et al.Preoperative chemoradiation for rectal cancer: results of multimodality management and analysis of prognostic factors[J].Am J Surg, 2007, 193(3):389-393.

[11] Rdel C, Martus P, Papadoupolos T, et al.Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J].J Clin Oncol, 2005, 23(34):8688-8696.

[12] Crane CH, Skibber JM, Feig BW, et al.Response to preoperative chemoradiation increases the use of sphincter-preserving surgery in patients with locally advanced low rectal carcinoma[J].Cancer, 2003, 97(2):517-524.

[13] Pettersson D, Cedermark B, Holm T, et al.Interim analysis of the Stockholm Ⅲ trial of preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer[J].Br J Surg, 2010, 97(4): 580-587.

[14] Latkauskas T, Pauzas H, Gineikiene I, et al.Initial results of a randomized controlled trial comparing clinical and pathological downstaging of rectal cancer after preoperative short-course radiotherapy or long-term chemoradiotherapy, both with delayed surgery[J].Colorectal Dis, 2012, 14(3): 294-298.

[15] Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years[J].J Clin Oncol,2012，30(16):1926-1933.