酚類環(huán)境雌激素對水生生物毒性效應的研究進展

岳宗豪，趙歡，周一兵

大連海洋大學 遼寧省海洋生物資源恢復與生境修復重點實驗室，大連 116023

酚類環(huán)境雌激素對水生生物毒性效應的研究進展

岳宗豪，趙歡，周一兵*

大連海洋大學 遼寧省海洋生物資源恢復與生境修復重點實驗室，大連 116023

已有研究發(fā)現多種酚類化合物可以干擾水生生物正常內分泌代謝，對生物生殖系統、神經系統、免疫系統等產生毒性效應，進而通過食物鏈的生物放大作用對人體產生危害。酚類化合物對生物體的內分泌干擾效應已經成為了近年來的研究熱點。結合近年來國內外毒理學研究進展，在詳細概述酚類化合物對水生生物的毒性效應及作用機制的基礎上，并對目前研究中存在的問題以及未來的研究方向進行了探討和展望。

酚類化合物；水生生物；毒性效應；作用機理

近年來發(fā)現多種外源化合物能夠模擬自然激素的作用，干擾生物體正常的內分泌活動，至今已確定具有內分泌干擾性質的化合物多達幾十種，其中壬基酚(nonyl phenol, NP)、辛基酚(octyl phenol, OP)、雙酚A(bisphenol A, BPA)和2,4-二氯苯酚(2,4-dichlorophenol, 2,4-DCP)等因具有相似的結構特征和類雌激素活性被歸為一類，稱為酚類環(huán)境雌激素(phenolic environmental estrogens)[1]。

酚類環(huán)境雌激素被廣泛應用在造紙、顏料合成、石油加工、塑料制造等行業(yè)，此外在日常生活中酚類環(huán)境雌激素也無處不在。以雙酚A(BPA)為例，作為制造聚碳酸脂和樹脂類的主要原料，BPA在許多食品和飲料的包裝、嬰兒奶瓶、牙科密封劑、收據甚至醫(yī)療器械中都存在[2-3]。近年來，國內外諸多學者陸續(xù)開展了水環(huán)境中酚類環(huán)境雌激素污染的研究。Rocha等[4]對內分泌干擾物在葡萄牙福爾摩沙瀉湖水體中的分布進行了研究，發(fā)現NP的最高濃度為547 ng·L-1；Wu等[5]分析了黃浦江及其支流(蘇州河和蕰藻浜)水體中4-叔辛基酚(4-tert-OP)、4-壬基酚(4-NP)和BPA的濃度，發(fā)現這3條河流4-tert-OP、4-NP和BPA的平均濃度分別為10.59、120.96、和22.93 ng·L-1；李正炎等[6]對冬季青島膠州灣及其臨近河流水體中OP、2,4-DCP和BPA濃度進行監(jiān)測，發(fā)現膠州灣周圍河流中上述污染物濃度遠遠高于灣內，上述3種污染物的濃度最高可分別達到16.1 ng·L-1(1.2～16.1 ng·L-1)、9.5 ng·L-1(2.7～9.5 ng·L-1)和161.5 ng·L-1(3.8～161.5 ng·L-1)。褚春瑩等[7]調查了2009年膠州灣河流入?？谌苫游廴緺顩r，結果顯示入膠州灣各河流水體中壬基酚濃度在枯水期和豐水期分別為0.11～3.17 μg·L-1和0.09～10.8 μg·L-1。據董軍等[8]調查發(fā)現，珠江口地區(qū)魚塘、橫門水道、入?？诒韺铀蠦PA均值分別為1.19、1.41和2.06 μg·L-1。

盡管水體中酚類環(huán)境雌激素的濃度僅在痕量范圍(ng·L-1或μg·L-1)，但是酚類環(huán)境雌激素多為親脂性，極易通過呼吸和攝食等途徑進入生物體內富集。Gatidou等[9]研究發(fā)現經300 ng·L-14-n-壬基酚(4-n-NP)和BPA暴露28 d后，貽貝(Mytilus galloprovincialis)體內4-n-NP和BPA濃度分別為596和1 159 ng·g-1，動力生物富集系數值分別為1.7和4.5 L·g-1。Takahashi等[10]研究發(fā)現底棲動物對4-NP和BPA的生物富集系數值分別為在63～990和8～170之間。酚類環(huán)境雌激素在水生生物體內富集，進而導致機體生殖、發(fā)育、分泌、免疫等功能發(fā)生改變，通過食物鏈進一步危害人體健康，因此探索酚類環(huán)境雌激素對水生生物的毒性效應及作用機理已成為近年來毒理學研究的熱點之一。

1 酚類環(huán)境雌激素的生物毒性效應

1.1 對繁殖與發(fā)育的影響

酚類環(huán)境雌激素能夠通過干擾機體內分泌功能，進而影響機體生殖系統，導致生物繁殖出現異常。Molina等[11]研究發(fā)現雌性斑馬魚(Danio rerio)暴露于100和1 000 μg·L-1BPA 14 d后，卵巢內卵泡細胞質顯著液泡化，閉鎖卵泡的百分比顯著增加。據Sayed等[12]報道，非洲鲇(Clarias gariepinus)暴露于不同濃度4-NP條件下，其性腺成熟指數(GSI)明顯降低，生殖細胞退化，并且存在濃度依賴性。0.08 mg·L-14-NP暴露下雄性非洲鲇生殖細胞退化，生精小管畸形，小葉間隙增加；雌性非洲鲇濾泡細胞細胞質收縮，卵母細胞形狀變得不規(guī)則，濾泡層出現間斷[12]。0.1 mg·L-14-NP暴露下雄性非洲鲇還表現出精子凋亡，生精小管變空，精母細胞萎縮，而雌性非洲鲇則表現出質核凝結，卵黃顆粒分解，濾泡層破裂[12]。Jespersen等[13]發(fā)現100 μg·L-14-tert-OP會引起綿鳚(Zoarces viviparus)胚胎出現雄性性腺雌性化。Jemec等[14]的研究表明1.73 mg·L-1BPA暴露會顯著降低水蚤(Daphnia magna)的生殖率，13.8 mg·L-1BPA則能夠延遲水蚤的生長發(fā)育，導致死亡率顯著增加。

水生生物幼體發(fā)育階段是對環(huán)境變化較為敏感的階段，因此酚類環(huán)境雌激素對幼體發(fā)育的影響也倍受關注。Lam等[15]發(fā)現1 500和4 500 μg·L-1BPA能夠引起斑馬魚(Danio rerio)幼體死亡率顯著升高，體內器官發(fā)育異常，觸覺遲鈍。據Matsushima等[16]報道，3 μmol·L-1BPA能夠降低玻璃海鞘(Ciona intestinalis)幼體孵化率，并且存在濃度依賴性。Cakal等[17]研究了不同濃度NP(0.937～18.74 μg·L-1)和OP(5～160 μg·L-1)對海膽(Arbacia lixula)的胚胎毒性，發(fā)現18.74 μg·L-1NP和160 μg·L-1OP暴露會導致有絲分裂受到抑制，早期胚胎生長延遲。金小偉等[18]報道了五氯酚(pentachlorophenol, PCP)、2,4,6-三氯酚(2,4,6-trichlorophenol, 2,4,6-TCP)和2,4-二氯酚(2,4-dichlorophenol, 2,4-DCP)氯酚化合物對青魚(Mylopharyngodon piceus)幼魚的毒性，發(fā)現不同氯酚化合物暴露下幼魚生長出現了顯著性的差異，隨暴露濃度的升高其生長率顯著下降。蔣琳等[19]研究發(fā)現25 μg·L-1～5 mg·L-1PCP暴露對斑馬魚(Danio rerio)胚胎發(fā)育具有較強的毒性效應，可導致胚胎孵化率顯著下降，死亡率、畸形率顯著上升。鄭新梅等[20]報道了對硝基酚對斑馬魚(Brachydanio rerio)胚胎的毒性，發(fā)現8和16 mg·L-1的對硝基酚暴露下，斑馬魚胚胎表現為發(fā)育緩慢，且在12 ～24 h內卵凝結或停止發(fā)育。

1.2 對神經系統的影響

Saili等[21]利用T型裝置研究了BPA暴露下斑馬魚(Danio rerio)的學習能力，發(fā)現BPA暴露能夠使斑馬魚學會選擇正確的T形路線以避免電擊的嘗試次數顯著增加，在雄性個體中這種現象更為明顯。這一研究表明酚類環(huán)境雌激素也可與機體內分泌腺體相互作用，進而影響水生生物的神經系統，相關研究在其他魚類中亦已初步開展。Qin等[22]的研究表明，經15 μg·L-1BPA暴露35 d后，稀有鮈鯽(Gobiocypris rarus)腦中促性腺激素釋放激素(GnRH)和促性腺激素釋放激素受體(GnRHR1)基因表達顯著。Vosgesa等[23]研究發(fā)現不同濃度NP暴露都可以導致斑馬魚(Danio rerio)幼體放射狀神經膠質細胞中大腦芳香化酶(AroB)表達上調，并且存在濃度依賴性，其中0.5 μmol·L-1NP暴露還能夠顯著增加GnRH免疫反應(GnRH-ir)神經元的數量。Wang等[24]發(fā)現15 μmol·L-1BPA暴露能顯著抑制斑馬魚(Danio rerio)胚胎初級和次級運動神經元軸突的生長。在與魚類神經系統發(fā)展水平較近的兩棲類中，國內外學者也開展了相關研究。黃敏毅等[25]應用電生理的方法研究不同濃度NP對黑斑蛙(Rana nigromaculata)神經活動的影響，發(fā)現在暴露7 d時，黑斑蛙坐骨神經傳導速度逐漸下降，動作電位幅度降低，相對和絕對不應期延長，且與NP濃度呈明顯的劑量-效應關系。Pandey等[26]發(fā)現1～100 μmol·L-1BPA能夠減少虎紋蛙(Rana tigrina)坐骨神經復合動作電位的幅度和復極化時間，并且存在濃度依賴性。

1.3 對免疫系統的影響

免疫系統是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的重要系統，當機體受到外源性物質的侵襲時，免疫系統也會發(fā)生相應改變。胡雙慶等[27]的研究表明0.054～5.4 mg·L-1的BPA暴露能夠明顯誘導鯽魚(Carassius auratus)淋巴細胞增殖，0.005～50 mg·L-1BPA能明顯促進巨噬細胞增殖，而500～1 000 mg·L-1BPA則抑制巨噬細胞增殖。Shelley等[28]的研究表明了18 μg·L-1NP能引起虹鱒(Oncorhynchus mykiss)幼體外周血淋巴細胞減少。趙莉[29]對中華絨螯蟹(Eriocheir sinensis)的研究也證明了NP具有免疫毒性，其研究結果表 明經10、100和300 mg·kg-1NP暴露10 d后，中華絨鰲蟹總血淋巴細胞密度(THC)分別下降16.0%、21.7%和26.6%，而500 mg·kg-1NP組和1 000 mg·kg-1NP組則分別降至對照組的50.0%和42.0%。對酚類環(huán)境雌激素免疫毒性效應的研究目前已深入到分子水平，張靜[30]利用基因芯片技術檢測了NP暴露后斑馬魚(Danio rerio)差異表達基因，結果表明20 μg·L-1NP誘導引起26個免疫相關基因出現表達差異，100 μg·L-1NP誘導引起21個免疫相關基因出現表達差異，2個誘導組與對照組相比，有9個免疫相關基因均差異表達。Xu等[31]研究了不同濃度BPA和NP單獨及混合作用對斑馬魚(Danio rerio)胚胎免疫反應的影響，結果表明BPA和NP單獨及混合暴露能夠顯著上調免疫反應相關基因干擾素γ、白介素-1β、白介素10、腫瘤壞死因子α、粘病毒抵抗蛋白、CC-趨化因子和CXCL-clc趨化因子mRNA的表達。

1.4 對機體的氧化損傷

酚類環(huán)境雌激素暴露會引起機體活性氧等自由基的增加，導致機體超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)等抗氧化防御酶活性發(fā)生變化。張海麗等[32]發(fā)現0.4 mg·L-1NP可以顯著抑制菲律賓蛤仔(Ruditapes philippinarum)SOD和CAT活性，抑制率分別為56.6%和59.0%，菲律賓蛤仔抗氧化酶活性變化對酚類污染物的響應呈現出較好的規(guī)律性。Wu等[33]研究了斑馬魚(Danio rerio)胚胎受精階段不同濃度BPA和NP暴露對其抗氧化酶活性的影響，結果顯示在受精后4～168 h階段，不同濃度組胚胎的CAT和SOD活性均受到顯著抑制，GPx活性在100 μg·L-1、1 000 μg·L-1BPA濃度組和1 μg·L-1、10 μg·L-1、100 μg·L-1NP濃度組均呈現顯著抑制。王輔明等[34]報道了經不同濃度PCP暴露不同時間后稀有鮈鯽(Gobiocypris rarus)SOD活性的變化，結果表明相同暴露時間下，SOD活性隨暴露濃度的升高表現出先抑制后激活趨勢。宋志慧等[35]發(fā)現5.01～80.16 μg·L-1PCP暴露能夠顯著上調斑馬魚(Brachydanio rerio)SOD活性。Kim等[36]的研究表明4-NP能夠影響日本虎斑猛水蚤(Tigriopus japonicus)Cu/Zn-SOD(TJ-Cu/Zn-SOD)和Mn-SOD(TJ-Mn-SOD)mRNA的表達，并且不同濃度4-NP對TJ-SODs的影響是不同的。1 μg·L-14-NP上調TJ-SODs mRNA的表達，而5、10和20 μg·L-14-NP則抑制TJ-SODs mRNA的表達。據Nair等[37]報道，100 μg·L-1NP暴露24 h可使搖蚊(Chironomus riparius)CAT基因的表達量顯著升高。鑒于抗氧化防御酶對酚類化合物的敏感性，目前包括SOD、CAT在內的多種抗氧化酶已作為生物標志物聯合指示水體中的酚類化合物污染。

2 酚類環(huán)境雌激素對生物體毒性效應的作用機理

酚類環(huán)境雌激素種類繁多，結構各異，但其對生物體的毒性效應機制具有高度相似性。隨著近年毒理學的逐步深入，酚類環(huán)境雌激素對生物毒性效應的作用機理已取得一定進展。

2.1 影響激素調節(jié)酶活性

酚類環(huán)境雌激素可以直接影響機體類固醇生成酶、芳香化酶、硫酸酯酶和磺基轉移酶等激素調節(jié)酶活性，來干擾機體激素合成與代謝，引起毒性效應。Kishida等[38]發(fā)現0.01 μmol·L-1己烯雌酚(DES)能夠上調斑馬魚(Danio rerio)胚胎大腦P450芳香化酶(P450aromB)，隨著濃度的增加，上調倍數逐漸變小，存在一定的劑量-效應關系。Kortner等[39]研究表明10 μmol·L-1NP暴露3 d可以抑制鮭魚(Salmo salar)卵巢內類固醇生成酶(激素合成急性調節(jié)蛋白(StAR)，P450側鏈切除酶(P450scc)，3β-羥甾脫氫酶(3β-HSD)和細胞色素P450 17(CYP17)羥化酶)基因的表達。Nair等[40]研究發(fā)現10和50 μg·L-1NP暴露24 h和48 h能夠引起第4齡搖蚊幼蟲(Chironomus riparius)STAR-相關脂質轉移蛋白基因(CrSTART1)顯著上調，100 μg·L-1NP暴露12 h引起CrSTART1顯著上調，但是暴露24 h、48 h和72 h時則下調。據Kirk等[41]報道，烷基酚(alkylphenol)可以與魚類體內的磺基轉移酶反應，使雌激素由活性狀態(tài)轉化為無活性狀態(tài)，從而抑制雌激素作用的發(fā)揮。

2.2 影響內源性激素與受體的結合

酚類環(huán)境雌激素在結構上與雌激素具有相似性，進入生物體內可以模擬內源性雌激素直接與雌激素受體(estrogen receptor, ER)上的激素結合位點結合形成配體-受體復合物，進而與啟動子結合，調控相關基因的表達，實現特定蛋白如卵黃蛋白原(VTG)等的合成。palermo等[42]利用PCR-ELISA方法研究發(fā)現，10-6mol·L-14-NP能夠提高鰨目魚(Solea solea)幼魚ERβ mRNA的表達和血漿中VTG水平。李惠云等[43]的研究表明雌鯽(Carassius auratus)在腹腔注射100 mg·kg-1BPA 24 h后肝臟中ERα mRNA顯著上調，48 h時仍舊維持在較高水平。 等[44]研究了0.2和20 μg·L-1BPA對雄性金魚(Carassius auratus)的影響，發(fā)現暴露90 d后，0.2 μg·L-1BPA能夠上調ER mRNA水平，但是20 μg·L-1BPA暴露則能夠上調金魚睪丸中雄激素受體(androgen receptor, AR)mRNA水平。可見，除了與ER作用之外，酚類化合物還能夠影響雄激素受體。Seo等[45]的研究表明300 μg·L-1NP暴露96 h后花斑溪鳉(Rivulus marmoratus)性腺組織中雄激素受體和雌激素受體mRNA的表達均受到顯著抑制。酚類化合物雖然可以導致水生無脊椎動物體內的卵黃磷蛋白和卵黃蛋白原過量表達，然而在多種水生無脊椎動物中尚未發(fā)現ER存在，因此酚類環(huán)境雌激素在水生無脊椎動物中的作用機制可能有別于脊椎動物，已有研究表明其可能通過與其他一些受體相偶聯進行內分泌干擾。Planelló等[46]的研究表明，3 mg·L-1BPA暴露12～24 h能夠誘導搖蚊幼蟲(Chironomus riparius)蛻皮激素受體(ecdysone receptor, EcR)基因的表達，然而目前尚無報道酚類環(huán)境雌激素是否通過與蛻皮激素受體相結合而發(fā)生連鎖反應。

2.3 影響細胞內激酶介導的信號通路

酚類環(huán)境雌激素進入水生無脊椎生物體內，除了引起特定受體或蛋白表達發(fā)生變化，也可以干擾細胞內激酶介導的信號通路，進而引起機體離子通透性、細胞形態(tài)或細胞功能的改變，影響機體的生長發(fā)育。Zhou等[47]研究發(fā)現BPA暴露可以顯著增加鮑魚(Haliotis diversicolor supertexta)卵Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性和細胞周期蛋白B(cyclin B)基因表達，抑制激素原轉化酶(prohormone convertase 1, PC1)基因表達。據Canesi等[48]研究報道，25 nmol·L-1BPA暴露可以引起貽貝(Mytilus hemocytes)血細胞中溶酶體膜顯著變性，抑制磷酸化環(huán)腺苷酸應答元件結合蛋白(CREB-like transcription factor)和細胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化，表明BPA在貽貝體內可以通過激酶介導的信號通路導致機體物質合成失衡。

2.4 引起DNA甲基化或組蛋白修飾的變化

近年來證明酚類環(huán)境雌激素可以導致DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳的變化，從而影響機體的正常內分泌。喬坤等[49]從表觀遺傳學角度探討了BPA對斑馬魚(Danio rerio)幼魚的生殖毒性。結果表明，0.5和1.5 mg·L-1BPA處理組性腺DNA甲基轉移酶(Dnmt1、Dnmt6、Dnmt7、Dnmt8)mRNA表達量明顯升高；1.5 mg·L-1BPA處理組中成熟精子DNA甲基化水平與性腺中組蛋白3第九賴氨酸三甲基化(H3K9me3)水平均明顯升高。這些變化可能是BPA處理組后代胚胎發(fā)育異常的重要基礎。表觀遺傳學的發(fā)展為研究酚類化合物的作用機理提供了一個新的思路，但是目前有關表觀遺傳學調控機理方面的研究相對較少，對其認識仍十分有限，有待進一步研究。

3 展 望

近年來關于酚類化合物的研究多集中在單一物質對生物體的影響，有關多種毒物聯合對生物體影響方面的研究尚未多見。自然水環(huán)境中酚類化合物種類繁多，它們并不是單一存在的，單一物質毒性實驗結果并不能明確表明其對機體的真實毒性，因此酚類化合物之間的復合毒性及具體干擾機制需要深入研究。胡雪雷等[50]研究了NP與壬基酚聚氧乙烯醚(NP10EO)對多刺裸腹溞(Moina macrocopa)的復合毒性效應，發(fā)現兩者混合暴露的聯合毒性強度高于該2種物質分別單一暴露時的毒性強度，表現出明顯的協同效應。而房妮等[51]研究發(fā)現在等毒性配比下，對甲酚與2,4-二叔丁基酚對斑馬魚(Brachydanio rerio)的24 h、48 h、72 h和96 h時的聯合毒性作用類型均為拮抗作用。由此可見，當2種或2種以上的酚類化合物進入機體后，往往會形成復合效應影響機體的正常生理功能，且不同物質之間的復合效應不盡相同。

此外，目前大多數酚類化合物效應的研究多采用短期暴露方式，且設置的污染物濃度多高于其在實際環(huán)境中的含量，忽略了低劑量長期暴露作用。目前低劑量長期暴露的研究尚不多見，低劑量長期暴露作用的忽略，將導致健康風險評價方法體系存在重大缺陷，因此開展低劑量長期暴露實驗，將有助于進一步完善現有的酚類環(huán)境雌激素評價體系。另外，實驗室條件下實驗選材上應優(yōu)先選用對環(huán)境更加敏感的水生生物幼體作為受試體，以期在更加接近實際環(huán)境濃度的水平對目標生物進行實驗，得到更加可靠的數據和結果。

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ResearchProgressinToxicEffectsofPhenolicEnvironmentalEstrogensonAquaticOrganisms

Yue Zonghao, Zhao Huan, Zhou Yibing*

Liaoning Key Laboratory of Marine Bio-resources Restoration and Habitat Reparation, Dalian Ocean University, Dalian 116023, China

23 July 2013accepted26 September 2013

Recent studies have showed that phenolic compounds can disrupt endocrine metabolism and have toxic effects on reproduction system, nervous system and immune system of aquatic organisms. Phenolic compounds threaten the human health through bioaccumulation in food chain. Many researches are focused on the estrogenic effects of phenolic compounds on organisms. In this review we summarized their toxic effects on aquatic organisms and the corresponding stress response mechanisms. Furthermore the directions of future researches on phenolic compounds were discussed.

phenolic compounds; aquatic organisms; toxic effects; mechanisms

國家海洋公益性行業(yè)科研專項經費(201305002，201305043)；遼寧省教育廳科學研究一般項目(L2012269)；國家自然科學基金(30901107)

岳宗豪(1989-)，男，碩士，研究方向為生態(tài)毒理學，E-mail: yzh642324521@163.com；

*通訊作者(Corresponding author)，E-mail: ybzhou@dlou.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20130723001

岳宗豪，趙歡，周一兵. 酚類環(huán)境雌激素對水生生物毒性效應的研究進展[J]. 生態(tài)毒理學報, 2014, 9(2): 205-212

Yue Z H，Zhao H，Zhou Y B. Research progress in the toxic effects of phenolic compounds to aquatic organisms [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2014, 9(2): 205-212 (in Chinese)

2013-07-23錄用日期2013-09-26

1673-5897(2014)2-205-08

X171.5

A

周一兵(1957—)，男，教授，主要研究方向為生態(tài)毒理學和海洋資源恢復。