周高潔

子宮內膜異位癥指的是具有活性的子宮內膜組織種植在子宮內膜以外的部位，EMT是育齡婦女的常見疾病，它所引起的慢性盆腔炎、疼痛、痛經和不孕癥等疾病嚴重影響了女性的生活質量及健康。迄今為止，異位子宮內膜來源尚未明了。當前在眾多病因學說中，sampson提出的經期時子宮內膜腺上皮和間質細胞可隨經血逆流，經輸卵管進入盆腔種植在卵巢和鄰近的盆腔腹膜，并在該處繼續(xù)生長，蔓延形成EMT病灶。經期逆流的子宮內膜只有在免疫缺陷的基礎上才發(fā)生EMT。GazvaniR等人的研究也提出經血倒流的子宮內膜只有在免疫發(fā)生改變的基礎上才產生子宮內膜異位癥。近年來有越來越多的學者認為免疫調節(jié)在EMT的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)中起到重要的作用。本文就免疫細胞及其分泌的細胞因子在子宮內膜異位癥中的研究進展作一綜述。

1 單核-巨噬細胞

腹腔巨噬細胞可抑制子宮內膜癥患者及對照組子宮內膜細胞的增生，而周圍血中單核細胞抑制正常者在位子宮內膜細胞的增生，卻加強子宮內膜異位癥者在位子宮內膜的增生[1]。Khan[2]用免疫組化測定單核-巨噬細胞值，發(fā)現(xiàn)EMT患者高于正常對照組，還有人發(fā)現(xiàn)EMT患者腹腔內巨噬細胞活性增強，數(shù)目也增加并分泌大量的炎性介質，為子宮內膜異位增殖創(chuàng)造條件[3]。這些炎性物質能促使子宮內膜細胞的分裂增殖、細胞間的黏附、新生血管生成，有利于異位內膜的種植生長。如吳獻青實驗體外培養(yǎng)證實，巨噬細胞能合成分泌血管內皮生長因子（VEGF），VEGF是內膜細胞一種有效的促細胞分裂劑、形成素和化學激活物，異位內膜要生存必須要有充足的血液供應，VEGF的高表達能夠幫助隨逆行月經外移至腹腔中的內膜碎片血管的形成。

2 NK細胞

Oosterlynck等[4]提出，外周血的細胞毒作用主要是由NK細胞介導的。NK細胞對子宮內膜細胞特異性識別和溶解作用的缺陷，在EMT的發(fā)病機制中同樣起著重要的作用。對于NK細胞的研究國內外的學者觀點基本一致，認為子宮內膜異位癥患者NK細胞的細胞活性明顯下降[5]，且期別越晚下降越明顯[6]。增加CD94/NKG2A在腹腔液中的表達，能夠促進NK細胞介導的對子宮內膜細胞的裂解作用而在疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[7]。

3 T淋巴細胞

細胞免疫在EMT的發(fā)生、發(fā)展中起了非常重要的作用，機體在對抗自身抗原和外來抗原時，以T細胞介導的細胞免疫為主，據(jù)輔助性T細胞分泌的細胞因子不同可以將其分為Th1/Th2亞型，近年來關于Th1/Th2漂移與疾病發(fā)生、發(fā)展成為EMT的研究熱點[8]。Th1型細胞主要是協(xié)助經抗原激活的靜息細胞毒性T細胞（CTL）分化發(fā)育成為效應殺傷T細胞，介導細胞免疫應答。Th2細胞輔助B細胞增殖分化成漿細胞，參與體液免疫應答[9]。一旦Th1向Th2漂移，機體就會處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能逐漸減退，子宮內膜細胞像腫瘤細胞一樣發(fā)生免疫逃逸，清除異位內膜的能力下降，使異位內膜得以種植和生長[10-12]。當Th1/Th2比例失調時，細胞免疫與體液免疫的動態(tài)平衡受到破壞，從而使異位內膜逃避免疫監(jiān)視可以在子宮以外的部位種植[13-14]。還有研究表明相對于子宮內膜異位癥患者的在位子宮內膜及對照組的在位子宮內膜，異位子宮內膜中T細胞的比例上升。而CD68+巨噬細胞、CD57+NK細胞的比例下降[15]。

4 細胞因子的相互作用

不同的細胞會分泌不同的細胞因子，各種細胞因子之間會相互作用。如：①巨噬細胞游走抑制因子（MIF）是異位內膜細胞產生的抗原因子，Akoum[16]等人證實了ENT患者的腹腔液中存在高難度的MIF，且與月經周期有關，與疾病的嚴重程度正相關。②IL-1是巨噬細胞的蛋白產物，它可以與IL-1R形成復合物，激活下游信號，發(fā)揮特定的生物學作用，IL-1還可以影響MIF的合成從而在EMT的發(fā)生、發(fā)展中起作用[17]。Yang[18]等將巨噬細胞和內膜基質細胞一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IL-6mRNA的表達水平明顯提高，這說明二者可能正相關。③Murat Ulukus[4]等的研究表明，EMT患者腹腔中的IL-8主要來源于巨噬細胞，巨噬細胞又可以產生IL-1，從而誘導子宮內膜間質細胞，與其受體CXCR1/2可同時表達在子宮內膜細胞[5]，促進內膜細胞與腹膜的黏附，加快異位病灶血管的生成，繼而增加異位病灶在盆腔種植的可能。④IL-12可以增強NK細胞的細胞毒性，促進NK細胞和T細胞的增殖。有研究表明[19]，與正常人相比EMT患者腹腔液中IL-12亞單位可以使游離的IL-12P40水平升高，后者又可以使得NK相比表面IL-12受體表達下降，抑制IL-12介導的NK細胞活化。⑤IL-16是一種具有免疫和炎癥抑制作用的淋巴細胞趨化因子，它以CD4為配體而發(fā)揮作用，EMT患者血清及腹腔液中IL-16水平與對照組比較無顯著性差異，但晚期EMT患者的IL-16水平顯著性低于早期患者和正常者，這提示IL-16可能與晚期EMT的發(fā)展過程。

此外，還有許多細胞因子與EMT有關，如：INF-r為單核巨噬細胞和NK細胞以及血管內皮細胞的活化因子，INF-r可以抑制在位內膜間質細胞的增殖并誘導其凋亡均不敏感，相反INF-r上調了異位內膜細胞Bc1-2的表達，使異位內膜細胞凋亡水平明顯低于正常內膜，從而導致異位內膜細胞逃避免疫攻擊，形成異位病灶[20]，而干擾素-r還可以顯著刺激ICAM-1在子宮內膜異位癥中的表達，因此ICAM-1表達差異的變化也可能參與EMT的發(fā)生，可以逃避免疫監(jiān)視，允許子宮內膜細胞的回流、侵入和擴散。

EMT的發(fā)生可能同細胞免疫及體液免疫的改變有關，細胞因子和細胞免疫在內異癥中的作用越來越受到重視，現(xiàn)在更有學者提出子宮內膜異位癥是一種自身免疫性疾病，而調節(jié)性T細胞在自身免疫性疾病中發(fā)揮關鍵作用，雖然調節(jié)性T細胞的發(fā)育機制尚不完全清楚，但是CD4+CD25+T細胞亞群具有免疫調節(jié)作用，其主要功能是通過調節(jié)CD4+CD8+T細胞的活化與增殖，達到免疫的負調節(jié)作用，其可能的機制有：①直接與靶細胞接觸而發(fā)揮抑制作用；②下調靶細胞IL-2RaL鏈的表達，進而達到抑制靶細胞增值的作用；③通過抑制APC抗原提呈功能，可使靶細胞得不到足以活化的刺激信號。Sakaguchi等人將CD4+ CD25+調節(jié)性T細胞的小鼠的T細胞轉移至裸鼠中導致了許多自身免疫性疾病的發(fā)生，而注射了CD4+ CD25+調節(jié)性T細胞則可預防這類疾病的發(fā)生，間接反映了CD4+ CD25+調節(jié)性T細胞具有免疫抑制功能。但是目前有關EMT和調節(jié)性T細胞的研究還少見報道，如果能研究出EMT和自身免疫的聯(lián)系，可能會為EMT病因的研究提供新的證據(jù)，進而為EMT的診斷和治療提供新的思路和方法。

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編輯/王敏