沈自尹

（復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海 200040）

·專家論壇·

中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)基因平衡上的優(yōu)勢(shì)*

沈自尹

（復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海 200040）

沈自尹（1928-），男，浙江鎮(zhèn)海人，1952年畢業(yè)于上海（第一）醫(yī)學(xué)院，1955年師從姜春華教授學(xué)習(xí)中醫(yī)，1959年師徒共獲衛(wèi)生部頒發(fā)的“發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)遺產(chǎn)”金質(zhì)獎(jiǎng)，歷任上海醫(yī)科大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，校中醫(yī)教研室主任，中西醫(yī)結(jié)合研究所所長(zhǎng)，華山醫(yī)院中醫(yī)科主任，臟象研究室主任，校、醫(yī)院學(xué)位和學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)醫(yī)學(xué)評(píng)議委員、衛(wèi)生部中藥評(píng)審委員會(huì)主任委員、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所名譽(yù)所長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合博士后流動(dòng)站站長(zhǎng)，上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)榮譽(yù)會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志副總編，1997年當(dāng)選為中國(guó)科學(xué)院院士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合思路和方法的開拓，腎本質(zhì)研究和傳統(tǒng)老年醫(yī)學(xué)研究，自20世紀(jì)50年代率先對(duì)中醫(yī)稱為“命門之火”的腎陽(yáng)進(jìn)行研究，對(duì)腎陽(yáng)虛證達(dá)到能定性、定量以至將主要調(diào)節(jié)中樞定位在下丘腦提出多方面有力證據(jù)，先后獲得省部級(jí)以上獎(jiǎng)勵(lì)20余項(xiàng)，2010年獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，自1978年招收研究生以來，共培養(yǎng)碩士、博士、博士后20余名。

細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡在生物體內(nèi)受到基因有序的調(diào)控，形成動(dòng)態(tài)平衡，是機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的要素，處理好受基因調(diào)控的腫瘤和衰老之間的關(guān)系，就可以使人既長(zhǎng)壽又不易患腫瘤。西方科學(xué)家嘗試?yán)没蚣夹g(shù)人工干預(yù)癌基因和抑癌基因以對(duì)抗腫瘤和延長(zhǎng)壽命；尋找并從生物體中分離“長(zhǎng)壽基因”，然后經(jīng)復(fù)制后移植給其他生物體，希望能成倍的延長(zhǎng)壽命。然而基因的活動(dòng)是涉及基因組中一群基因的協(xié)同作用、程序化表達(dá)，從而使生命活動(dòng)有條不紊地進(jìn)行。實(shí)踐證明中醫(yī)藥對(duì)于疾病或證候的治療是立足于調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和修飾基因產(chǎn)物的功能為特征，這正是其優(yōu)勢(shì)所在。

細(xì)胞增殖；細(xì)胞凋亡；基因調(diào)控；中醫(yī)藥

細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡在生物體內(nèi)是受到基因有序的調(diào)控，形成動(dòng)態(tài)平衡，是機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的要素。正常細(xì)胞的過度增殖會(huì)形成腫瘤，過度凋亡則走向衰老，這樣腫瘤和衰老之間存在著既矛盾，又統(tǒng)一的關(guān)系。處理好受基因調(diào)控的腫瘤和衰老之間的關(guān)系，就可以使人們既能長(zhǎng)壽又不易患腫瘤。

癌基因（原癌基因、促癌基因）是20世紀(jì)70年代提出的，迄今已發(fā)現(xiàn)一百多個(gè)癌基因，進(jìn)一步的研究顯示，癌基因是正常細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育中不可缺少的功能性基因，只是由于發(fā)生的點(diǎn)突變、易位重組、基因擴(kuò)增等某種形式的改變，擾亂了原本正常有序的功能，成為對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用的癌基因。20世紀(jì)80年代又發(fā)現(xiàn)了對(duì)所有細(xì)胞（不一定是癌細(xì)胞）起負(fù)性調(diào)節(jié)作用的抑癌基因，到目前為止已發(fā)現(xiàn)20多個(gè)。直到90年代，才發(fā)現(xiàn)它們與正常細(xì)胞的分化、成熟與凋亡有關(guān)。

既然癌基因和抑癌基因是掌握著形成和調(diào)節(jié)腫瘤和衰老關(guān)鍵所在，西方科學(xué)家投以極大的興趣嘗試?yán)没蚣夹g(shù)人工地干預(yù)這些基因，以達(dá)到對(duì)抗腫瘤和延長(zhǎng)壽命。

P53是典型的抑癌基因，它的蛋白產(chǎn)物有兩種形式，一種是野生型蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控相關(guān)；另一種是突變型蛋白，抑制細(xì)胞凋亡，與多種腫瘤的形成有關(guān)。這兩種P53的蛋白產(chǎn)物也是處于平衡的一對(duì)矛盾體。美國(guó)休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院Donehower在大鼠身上通過以病毒為載體植入一種外源性基因，培育出了一種P53基因異常活躍的大鼠模型。改造過的P53基因?qū)τ谥旅哪[瘤具有明顯的抵抗性，但是這種大鼠僅僅過了96周，半數(shù)死亡了（正常大鼠平均壽命118周），而且在中年時(shí)出現(xiàn)了許多與老化有關(guān)的特征。顯然是受到干預(yù)的野生型P53高表達(dá)，抑制了突變型P53的功能，導(dǎo)致抑制了細(xì)胞增殖、加速了細(xì)胞凋亡，以致出現(xiàn)雖不生腫瘤，卻提早衰老這種不平衡的現(xiàn)象。

西方科學(xué)家一直熱衷于尋找“長(zhǎng)壽基因”，并從生物體中分離出“長(zhǎng)壽基因”，然后經(jīng)復(fù)制后移植給其他生物體，希望能成倍地延長(zhǎng)壽命，以圓長(zhǎng)生不老的夢(mèng)想。美國(guó)哈佛大學(xué)發(fā)現(xiàn)一個(gè)“衰老基因”稱為Daf-2基因，它負(fù)責(zé)控制類似胰島素受體蛋白，會(huì)影響葡萄糖的代謝，幾乎動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞都含有Daf-2基因?？茖W(xué)家利用線蟲進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在線蟲出生后就讓Daf-2基因失去作用，線蟲的壽命能延長(zhǎng)一倍，但不會(huì)再繁殖。加利弗尼亞大學(xué)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)是在線蟲度過發(fā)育期至成年時(shí)破壞Daf-2基因，這樣就能做到在不影響其繁殖的前提下延長(zhǎng)它們的壽命至原來的一倍。但也有專家指出，在尋求可有效而安全的延長(zhǎng)生物壽命的證據(jù)時(shí)，繁殖只是其中的一個(gè)問題，但并不是唯一的問題，說明用人工干預(yù)基因來延長(zhǎng)壽命，并不能掃去基因治療帶來負(fù)面效應(yīng)的陰影。

錢汝紅等[1]觀察到在不同月齡組（幼齡、中齡、老齡）小鼠中P53基因的mRNA及其蛋白產(chǎn)物，野生型蛋白和突變型蛋白都隨增齡而增多，符合機(jī)體衰老后細(xì)胞增殖能力下降，腫瘤形成機(jī)會(huì)加大的客觀規(guī)律。實(shí)驗(yàn)同時(shí)觀察到，喂飼固真方的老齡組，P53野生型蛋白與突變型蛋白都比老齡對(duì)照組明顯降低，補(bǔ)腎藥的調(diào)控作用既減少了腫瘤的發(fā)生，同時(shí)也降低了對(duì)細(xì)胞增殖的抑制，從而延緩衰老。

我們?cè)谟醚a(bǔ)腎復(fù)方延緩免疫衰老的研究中，觀察到一個(gè)有趣的現(xiàn)象。30只22月齡大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、補(bǔ)腎組（右歸飲組），每組各15只大鼠。從22月齡開始藥物灌胃，至26月齡時(shí)，老齡對(duì)照組因自發(fā)性腫瘤而死亡7只，占總數(shù)的47%，補(bǔ)腎組2只因自發(fā)性腫瘤死亡，占總數(shù)13%。實(shí)驗(yàn)還觀察到，在老齡補(bǔ)腎組和老齡對(duì)照組T細(xì)胞凋亡百分率的比較中，老齡對(duì)照組呈過度的T細(xì)胞凋亡，而老齡補(bǔ)腎組明顯降低了過高的T細(xì)胞凋亡百分率。而且，老齡補(bǔ)腎組是由促凋亡基因FasL、TNFRl的下調(diào)和抗凋亡基因Bcl-2的上調(diào)，相互協(xié)同從而明顯降低了過度的T細(xì)胞凋亡百分率。這樣就說明補(bǔ)腎復(fù)方既能抑制老年時(shí)自發(fā)性腫瘤，又能延緩免疫衰老。這一觀察和錢汝紅的結(jié)果互為印證。

長(zhǎng)壽和癌癥是互為依賴同時(shí)又是多基因調(diào)控的生命和疾病的現(xiàn)象，它們是由正反兩種基因（促進(jìn)長(zhǎng)壽和抑制長(zhǎng)壽、促發(fā)癌癥和抑制癌癥）共同作用并辯證地相互轉(zhuǎn)化，從而調(diào)控著向長(zhǎng)壽或癌癥發(fā)展。從以上研究可以看到中、西醫(yī)在處理功能基因失去平衡時(shí)的觀念和方法上的差異。

基因不可能單獨(dú)發(fā)生作用，亦不能單獨(dú)產(chǎn)生生命。基因的活動(dòng)是涉及基因組中一群基因的協(xié)同作用、程序化表達(dá)，從而使生命活動(dòng)有條不紊地進(jìn)行。疾病或證候（包括腫瘤和衰老）亦是不同層次的基因群或基因網(wǎng)絡(luò)的失衡，因此不能以某個(gè)基因的功能來代表整體的功能狀態(tài)。基因群或基因網(wǎng)絡(luò)在體內(nèi)還存在著互相對(duì)立又互相依賴的對(duì)子，好比中醫(yī)所說的相生相克的狀況，這樣提供了基因調(diào)控的基礎(chǔ)。

西方科學(xué)家沿著經(jīng)典的單基因遺傳病采用單基因植入進(jìn)行治療的思路，不顧單基因植入對(duì)于絕大多數(shù)是多基因失衡的情況會(huì)造成新的不平衡，循此不息地按基因治療的辦法進(jìn)行探索，即使在低等生物的實(shí)驗(yàn)上可有所收獲，是否能應(yīng)用在復(fù)雜的人體上還是個(gè)未知數(shù)。而中醫(yī)學(xué)遵循著整體觀念，也就是說從人體整個(gè)系統(tǒng)去調(diào)節(jié)，以達(dá)到新的平衡。從以上研究可以看到，中藥對(duì)于功能對(duì)立的P53基因的野生型與突變型蛋白以及促凋亡基因與抗凋亡基因進(jìn)行功能的修飾和協(xié)同性調(diào)節(jié)，以達(dá)到宏觀的平衡?？梢娭嗅t(yī)藥對(duì)于疾病或證候的治療是立足于調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和修飾基因產(chǎn)物的功能為特征，這正是其優(yōu)勢(shì)所在。正如中科院人類基因組中心楊煥明[2]指出：“對(duì)疾病的治療，不管在現(xiàn)在還是在將來，都將主要從基因的功能著手，即從修飾或改變基因的表達(dá)與基因產(chǎn)物的功能著手，而不是以改變與糾正基因的結(jié)構(gòu)為主要手段?！?/p>

[1]錢汝紅,丁鏞發(fā),李明烈,等.固真方對(duì)老年小鼠P53基因表達(dá)的影響[J].中醫(yī)雜志，2002，43(8)：624-625.

[2]楊煥明.基因組學(xué)——中醫(yī)藥現(xiàn)代化的一個(gè)切入點(diǎn) [N].中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)，2000-4-26.

Advantages of traditional Chinese medicine in regulating genic balance

SHEN Zi-yin
（Institute of Integration of Traditional Chinese and Western Medicine of Fudan University,Huashan Hospital,Shanghai 200040,China）

Cell proliferation and cell apoptosis in the biotic body are regulated by gene orderly in vivo.It has formed a dynamic balanceand is essential for homeostasis.Correctly handling the relationship between aging and cancer regulated by gene,can not only make people’s live longer but can also make the people not susceptible to tumor.Western scientists try to artificially intervene the oncogenes and tumor suppressor genes against tumor and prolong life by using gene technology;finding and isolating the“l(fā)ongevity gene”from living organisms and then transplanting and copying them to other organisms,and so hopping that it can prolong life doubly.However,gene activity is a synergic action involved by a group of genes in the genome and is a program expression,so the life activity is good ordered and well arranged.Practices have proved that treating disease of traditional Chinese medicine is based on the characteristics of regulating gene expression and gene product modifying function,this is just its advantages.

cell proliferation;apoptosis;gene regulation;traditional Chinese medicine

R22

：A

：1672-1519（2014）04-0193-03

2013-10-16）

（本文編輯：馬 英，于春泉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.04.01

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上海市衛(wèi)生局中醫(yī)處中醫(yī)藥三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目惲氏中西醫(yī)匯通派項(xiàng)目。