胡海錦

（山東省東營(yíng)鴻港醫(yī)院，山東 東營(yíng) 257000）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要侵犯脊柱，并累及骶髂關(guān)節(jié)和周?chē)P(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性炎性疾病，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者軀體功能喪失甚至殘疾。既往臨床治療AS缺乏有效藥物，故一直是基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，依那西普治療AS可有效改善患者癥狀、體征，提高患者生活質(zhì)量，已在臨床廣泛應(yīng)用[1]。生物制劑應(yīng)用指南還推薦AS患者長(zhǎng)期服用，停藥后可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。但依那西普價(jià)格昂貴，限制了其長(zhǎng)期使用，因此如何選擇后續(xù)治療方案進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療，對(duì)于控制患者病情、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。筆者選擇我院收治的AS患者，觀察了依那西普的療效及沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶在后續(xù)治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年3月至2013年3月于我院接受依那西普治療的AS患者66例，診斷均符合1984年強(qiáng)直性脊柱炎紐約分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]，均為 AS活動(dòng)期，病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）＞4，脊柱疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）＞4分。均排除影像學(xué)檢查證實(shí)脊柱已經(jīng)完全強(qiáng)直、缺血性壞死患者；合并惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史者；有結(jié)核病史或近期有或活動(dòng)性結(jié)核接觸史者；艾滋病、肝炎或感染患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。其中男52例，女 14 例；年齡 19～42 歲，平均（28.4±6.2）歲；病程平均（5.6±2.0）年。將其隨機(jī)分為 3組，各 22例。3組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

前期治療：3組患者均給予注射用依那西普（中信國(guó)建藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每支 12.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字 20050058）注射治療，每次使用前采用注射用水1 mL溶解，25 mg皮下注射，30 s內(nèi)注射完畢，2次/周，治療3個(gè)月。

后續(xù)治療：A組給予沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，規(guī)格為每片 50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32026130）口服治療，每晚睡前口服50 mg；B組給予柳氮磺吡啶片（山西同達(dá)藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每片 0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字 H14022874）1.0 g，口服治療，2 次 /日；C 組給予利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶治療，劑量和用法同前兩組。后續(xù)治療療程均為3個(gè)月。

觀察患者治療前后強(qiáng)直性脊柱炎BASDAI、巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、血沉（ESR）和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）變化情況，并采用AS評(píng)定工作組（ASAS）推薦的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的臨床反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)治療后達(dá)ASAS 20的患者比例。

1.3 療效及指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)

ASAS 20：患者在以下4個(gè)指標(biāo)中至少有3項(xiàng)獲得20%以上的改善，并且VAS評(píng)分值絕對(duì)數(shù)至少有1分的進(jìn)步（由0～10分），沒(méi)能達(dá)到20%改善的一項(xiàng)與基線相比無(wú)惡化[4]。4個(gè)指標(biāo)包括脊柱炎癥評(píng)分BASDAI（本研究中采用BASDAI中與晨僵有關(guān)的2項(xiàng) VAS平均得分，患者整體VAS評(píng)分，脊柱痛VAS評(píng)分，Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能性指標(biāo)（BASFI）。

ESR及CRP檢測(cè)：治療前后，抽靜脈血，分別采用魏氏法與免疫比濁法檢測(cè)ESR及CRP；其中ESR正常值男性＜15 mm/h，女性 ＜20 mm /h；ESR 正常值 ＜8 mg/L。

復(fù)發(fā)：與前期依那西普治療時(shí)達(dá)到的BASDAI最低值相比增加2分或達(dá)到治療前BASDAI分值的80%以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料比較采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1和表2。前期治療時(shí)，有2例出現(xiàn)注射部位局部反應(yīng)，2～3 d消退。后續(xù)治療中，A組出現(xiàn)輕度嗜睡2例，口干1例，患者均可耐受，出現(xiàn)指端麻木1例，神經(jīng)及肌電圖檢查未見(jiàn)異常，1周后麻木消失；B組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，給予胃腸動(dòng)力藥物干預(yù)1周后恢復(fù)正常，皮疹1例，未進(jìn)行特殊干預(yù)2 d后癥狀消失；C組出現(xiàn)輕度嗜睡3例，口干2例，患者可耐受未進(jìn)行特殊干預(yù)。3組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或退出研究者，3組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組患者觀察指標(biāo)變化情況比較（n＝22）

表2 3組患者后續(xù)治療效果及復(fù)發(fā)情況比較（n＝22）

3 討論

AS臨床主要表現(xiàn)為腰背、頸部、髖部及周?chē)P(guān)節(jié)部位疼痛，病情嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生脊柱畸形及關(guān)節(jié)強(qiáng)直，使患者喪失勞動(dòng)能力，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前AS尚無(wú)根治方法，臨床治療多以控制病情進(jìn)展、改善患者運(yùn)動(dòng)和生活能力為主。近年來(lái)，國(guó)外多項(xiàng)研究證實(shí)，生物制劑在AS治療中具有起效快、療效快等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為AS治療的中心藥物[5]。

依那西普是全人可溶性受體融合蛋白，可溶性抗腫瘤壞死因子融合蛋白，是腫瘤壞死因子（TNF－α）拮抗劑，通過(guò)可逆性地與TNF－α結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制TNF－α與TNF受體位點(diǎn)的結(jié)合，從而起到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展的作用[6]。依那西普治療活動(dòng)性AS起效迅速，療效穩(wěn)定，能有效控制患者病情，且應(yīng)用安全性較高[7]。3組患者采用依那西普治療3個(gè)月后，患者BASDAI，BASFI，ESR，CRP均較治療前顯著降低，且患者臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)均達(dá)到ASAS 20，可見(jiàn)其對(duì)活動(dòng)性AS效果確切，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。但依那西普價(jià)格昂貴，導(dǎo)致大部分患者難以長(zhǎng)期持續(xù)治療[8]，病情緩解后如果停用，部分患者會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。國(guó)外研究顯示，AS患者病情緩解后停藥3個(gè)月時(shí)，約2/3的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[9]。因此，采用生物制劑控制患者病情后選擇效果穩(wěn)定又經(jīng)濟(jì)的后續(xù)治療方案對(duì)控制患者病情，減少?gòu)?fù)發(fā)有重要意義。

AS患者采用生物制劑控制病情后，單用非甾體類(lèi)抗炎藥、柳氮磺吡啶或其他改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）均不能達(dá)到維持治療、控制病情的作用[10]。柳氮磺吡啶是治療AS的常用藥物，能有效改善患者疼痛、腫脹、發(fā)僵等關(guān)節(jié)癥狀，尤其是對(duì)外周關(guān)節(jié)癥狀有明顯緩解作用，耐受性較好，價(jià)格便宜，適合長(zhǎng)期服用[11]。但其起效較慢、抗炎作用較弱，且對(duì)中軸關(guān)節(jié)病變的改善作用尚缺乏有力證據(jù)。沙利度胺具有較好的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，且起效迅速。黃烽等[12]的研究顯示，沙利度胺有較弱的TNF－α拮抗作用，能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α，治療AS時(shí)對(duì)中軸及外周關(guān)節(jié)癥狀均有良好的緩解作用。

A組、B組患者采用依那西普控制病情后，分別單用沙利度胺或柳氮磺吡啶進(jìn)行后續(xù)治療，結(jié)果后續(xù)治療第2，3個(gè)月時(shí)患者各觀察指標(biāo)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，且ASAS 20患者比例降低，復(fù)發(fā)率升高，說(shuō)明單用沙利度胺和柳氮磺吡啶均不能有效控制患者病情，與文獻(xiàn)[10]報(bào)道相符。另外，后續(xù)治療中聯(lián)用沙利度胺和柳氮磺吡啶的C組患者后續(xù)治療中病情穩(wěn)定，無(wú)明顯反跳現(xiàn)象，且后續(xù)治療3個(gè)月時(shí)臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)達(dá)ASAS 20的患者比例仍在90%以上，僅2例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。由此可見(jiàn)，沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶用于短期生物制劑治療后病情控制的AS患者，可起到持續(xù)的癥狀緩解作用，且3組治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，說(shuō)明其耐性性和安全性較高。

綜上所述，依那西普短期應(yīng)用治療AS效果較好，能迅速有效緩解臨床癥狀；而后續(xù)治療中采用沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶能有效控制患者癥狀，效果明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用沙利度胺或柳氮磺吡啶，且安全性和耐受性較好，值得臨床應(yīng)用。但在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)注意沙利度胺、柳氮磺吡啶引起的不良反應(yīng)，此外關(guān)于兩者的長(zhǎng)期聯(lián)用效果還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[13]。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊緒楓，汪年松.依那西普在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2012，33（2）:83 －87.

[2]衛(wèi)蘇轉(zhuǎn)，丁建峰.益賽普治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎20例的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19（1）:46－47.

[3]郝慧琴，黃 烽，鄧小虎，等.依那西普不同用藥方案治療強(qiáng)直性脊柱炎療效比較[J].中國(guó)藥物與臨床，2008，8（6）:432－436.

[4]閆 麗.依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效觀察及后續(xù)治療方案分析[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2012.

[5]趙福濤，趙 浩，王艷玲.依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效分析[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，29（12）:1 506.

[6]AllredDC，MohsinSK，F(xiàn)uquaSA.Histological and biological evolution of human premalignant breast disease[J].Endocr Relat Cancer，2001，8（2）:47－61.

[7]梁柳琴，詹鐘平，葉玉津，等.依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，28（8）:1 349 －1 351.

[8]Davis JC，Vander Heijde DM，Braun J，et al.Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis，2008，67（3）：346－352.

[9]莫漢有，王麗芳，張麗華.短期應(yīng)用依那西普聯(lián)合小劑量沙利度胺及柳氮磺吡啶維持治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，28（11）:1 055－1 059.

[10]Habel H，Rudwaleit M，Listing J，et al.Open label trial of anakinra in active ankylosing spandylitis over 24 weeks[J].Ann Rheum Dis，2005，64（2）:296－298.

[11]王亞麗.小劑量沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（15）:3 118 －3 119.

[12]黃 烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人II型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療強(qiáng)直性脊柱炎的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008，12（5）:314 －320.

[13]Breban M，Vignon E，Claudepierre P，et al.Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis:results of a six－month open－label study[J].Rheumatology （Oxford），2002，41（11）:1 280－1 285.