王寶偉，張貴民，王洪剛

(魯南制藥集團股份有限公司，山東 臨沂 276006)

布地奈德最早在1981年由阿斯利康制藥公司研發(fā)上市，是一種非鹵化糖皮質(zhì)激素，具有很強的局部抗炎作用，能抑制早期的支氣管痙攣及晚期的變態(tài)反應(yīng)，是治療過敏性哮喘的重要藥物之一［1～3］。對克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎等炎癥性腸病的治療效果值得肯定［4］。其在同類藥品中具有高效的局部抗炎作用，藥效比丙酸倍氯米松和其他糖皮質(zhì)激素明顯強，作用時間長且無全身腎上腺皮質(zhì)激素作用，更適用于局部用藥，是以氣霧劑吸入治療哮喘和噴霧于鼻腔治療過敏反應(yīng)的一線藥物［5］。布地奈德有R和S兩種構(gòu)型，其中R構(gòu)型的抗炎效果要比S構(gòu)型的高2～3倍，其他藥代動力學(xué)特性也較佳［6，7］。布地奈德(Ⅴ)的結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 布地奈德的結(jié)構(gòu)式

對于布地奈德(Ⅴ)的合成路線和工藝，國內(nèi)外已經(jīng)有很多報道，歸納起來主要有半生物合成法和化學(xué)合成法兩種合成路線。在美國專利US3536586中，公開了以氫化可的松為起始物，采用菌種進行半生物合成法來合成布地奈德的方法，但半生物合成法由于氧化脫氫的產(chǎn)物復(fù)雜，常需連續(xù)多級逆流萃取分離，工藝復(fù)雜，技術(shù)和設(shè)備要求高，而且菌種的來源和篩選也很難在一段時間內(nèi)由國內(nèi)解決，工業(yè)化生產(chǎn)成本太高。在歐洲專利EP0164636和美國專利US3929768中，公開了以醋酸潑尼松為起始原料制備布地奈德的化學(xué)合成方法和工藝路線，但普遍存在工業(yè)化工藝生產(chǎn)過程中對設(shè)備要求高、收率偏低、步驟繁瑣、原材料價格昂貴且不易得、工業(yè)化生產(chǎn)成本太高的缺點。在我公司生產(chǎn)布地奈德的中試放大的生產(chǎn)工藝中，通過查閱大量合成文獻和反復(fù)試驗研究，簡化了生產(chǎn)工藝路線，使產(chǎn)品收率大為提高，生產(chǎn)成本得到節(jié)約，探索出最佳反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)溶劑，反應(yīng)條件易于實現(xiàn)并適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的布地奈德的合成路線。

1 實驗

1.1 試劑 醋酸潑尼松(浙江仙居藥業(yè)有限公司)為藥用級，正丁醛(天津市鑫源化工有限公司)為化學(xué)純重新蒸餾，高氯酸(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司)為分析純，其余試劑均為工業(yè)級。

1.2 儀器 浙江金壇榮華JJ－1精密定時電動攪拌器;予華CL－2000型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器;SeaStar R205L星海旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器;北京創(chuàng)新通恒科技有限公司高效液相色譜系統(tǒng)，配有8823A型紫外檢測儀、P3000高壓輸液泵、HW－2000色譜工作站。

1.3 合成路線 見圖2。

圖2 布地奈德合成路線圖

1.4 合成步驟

1.4.1 中間體Ⅰ的合成 醋酸潑尼松100g(0.25 mol)、DMF 100mL、醋酐200mL，5－磺基水楊酸10g，依次緩慢加入反應(yīng)瓶中，70～80℃保溫6 h，用氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH值到6.0～7.0，再將醋酸鉀50g，加入反應(yīng)瓶中，氮氣保護下于100～105℃下反應(yīng)6～7 h，冷卻，傾入8 L冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，得粗品92g，用氯仿重結(jié)晶，得類白色結(jié)晶(中間體Ⅰ)76 g，收率79.6%，mp:207～209℃。

1.4.2 中間體Ⅱ的合成 中間體I 50g(0.131 mol)、丙酮3000mL加入反應(yīng)瓶中，溶解，把混合液冷卻至0℃以下，攪拌下加入80%H2O2100mL，控制反應(yīng)溫度在－10℃下攪拌10 h后，用適量亞硫酸鈉終止反應(yīng)，過濾，濾液減壓濃縮得油狀物(中間體II)44 g，收率80.8%。

1.4.3 中間體Ⅲ的合成 中間體Ⅱ100g，加入四氫呋喃500mL，攪拌下緩慢加入硼氫化鈉12g，攪拌，控制反應(yīng)溫度在－5℃下反應(yīng)4 h后，反應(yīng)完畢，傾入飽和食鹽水中，放置過夜，過濾，水洗，干燥，得粗品83 g，用甲醇－正己烷(1∶2)400mL溶液重結(jié)晶，得類白色結(jié)晶(中間體Ⅲ)72g，收率71.7%，mp:195～201℃。

1.4.4 中間體Ⅳ的合成 中間體Ⅲ100g(0.228 mol)、乙醇1500mL加入反應(yīng)瓶中，攪拌下滴入10%碳酸鉀溶液500mL，0℃下攪拌反應(yīng)2 h，反應(yīng)完畢，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值6.5～7.5，減壓濃縮，加入1000mL水中，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體Ⅳ粗品81 g，粗品用甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶(中間體Ⅳ)66 g，收率72.6%，mp:223～229 ℃。

1.4.5 化合物Ⅴ的合成 中間體Ⅳ50g，加入到二氯甲烷500mL中，加入正丁醛20mL，攪拌升溫到35℃，緩慢滴加高氯酸7mL，控制反應(yīng)溫度在30～35℃下攪拌5 h，冷卻至10℃以下，用10%K2CO3溶液洗至中性，無水硫酸鎂干燥過濾，濾液濃縮至干，得油狀粗品，將油狀物溶于氯仿100mL中，攪拌下加入石油醚300mL，放置過夜，抽濾，得白色固體(化合物Ⅴ)54 g，收率98.4%。

1.4.6 布地奈德Ⅴ精品的制備 布地奈德Ⅴ的粗品40g，用氯仿－甲醇(1∶4)200mL溶解，過濾，濃縮，放置析晶，得白色晶體28 g，收率70%，mp:222～232℃。

2 結(jié)果與討論

通過對比相關(guān)合成文獻和對合成工藝路線的反復(fù)實驗摸索，對反應(yīng)中步驟的溶劑和控制條件進行了優(yōu)化。結(jié)果如下:步驟“1.4.1”中反應(yīng)有機溶劑為DMF，調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.0，重結(jié)晶溶劑為氯仿。步驟“1.4.2”中的有機溶劑為丙酮，冷卻溫度為 －10～0℃，氧化劑為過氧化氫。步驟“1.4.3”中反應(yīng)的有機溶劑為四氫呋喃，還原劑為硼氫化鈉，重結(jié)晶溶劑為甲醇－正己烷(1∶2)。步驟“1.4.4”中所述的重結(jié)晶溶劑為甲醇。步驟“1.4.5”中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，催化劑為高氯酸，控制反應(yīng)溫度為30～35℃，重結(jié)晶溶劑為氯仿－石油醚(1∶3)。最終產(chǎn)品重結(jié)晶用氯仿－甲醇(1∶4)混合溶劑。

在布地奈德的具體合成工藝中，作者在制備中間體Ⅱ時，使用過氧化氫替代高錳酸鉀做氧化劑，減少了大量反應(yīng)產(chǎn)生的廢渣，且后處理方便，使收率由以前的使用高錳酸鉀氧化時的60%穩(wěn)步提高到80%，取得了很好的效果，利于工業(yè)化生產(chǎn)推廣。同時把反應(yīng)路線簡化為5步，并通過對反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、pH值的摸索找到最佳配比，大大提高了產(chǎn)品收率。本合成路線生成的布地奈德是R構(gòu)型和S構(gòu)型的混旋體，R構(gòu)型的布地奈德含量在50% ～60%，產(chǎn)品純度高，達(dá)到99.8%，單個雜質(zhì)小于0.1%。

［1］Wickstrom LI.Synthesis and structure elucidation of 6 alpha hydroxylated and 6 beta hydroxylated budesonide and related corticosteroids［J］.Acta Pharm Suec，1984，21(3):145－162.

［2］王煒芳，劉又寧，胡紅，等.國產(chǎn)布地奈德氣霧劑治療支氣管哮喘療效評價［J］.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2004，25(1):35－37.

［3］Thalen A，Epimers of budesonide and related corticosteroids.III.Synthesis and structure elucidation by carbon －13 and proton nuclear magnetic resonance spectroscopy［J］.Acta Pharm Suec，1987，24(3):97 －114.

［4］Fedorak RN，Bistritz L.Targeted delivery，safety，and efficacy of oral enteric－coated formulations of Budesonilde［J］.Adv Drug Del Rev，2005，57(2):303 －316.

［5］O＇Connell EJ.Review of the unique properties of Budesonide［J］.Clinical Therapeutics，2003，25(suppl):C42－C60.

［6］Hou S，Hindle M，Byron PR.A stability indicating HPLC assay method for Budesonide［J］.J Pharm Biomed Anal，200l，24(3):37l－380.

［7］Krzek J1，Czekaj JS，Rzeszutko W，et al.Direct separation，identification and quantification of epimers 22R and 22S of budesonide by capillary gas chromatography on a short analytical column with Rtx －5 stationary phase［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2004，803(2):191－200.