智炎偉

[摘要] 目的 建立高效液相色譜法測定大鼠血漿中的五味子醇甲，考察人參五味子顆粒與五味子稠膏中的五味子醇甲在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)差別。 方法 大鼠分別灌胃給予相當(dāng)于五味子醇甲49.6mg/kg的五味子稠膏和人參五味子顆粒，血樣用HPLC分析。采用C18色譜柱，甲醇-水（67∶33）為流動相，檢測波長250nm。 結(jié)果 五味子醇甲血漿濃度在0.22～27.00μg/mL之間線性關(guān)系良好，低、中、高濃度樣品回收率分別為64.3%，70.2%和68.7%。大鼠灌胃五味子稠膏和人參五味子顆粒后的主要藥動學(xué)參數(shù)分別為AUCO-t（26.67）和（30.77）mg/（h·L），AUC0-∞（29.44）和（41.64）mg/（h·L），tmax（0.86）和（0.83），Cmax（11.19）和（12.94），藥-時曲線均符合二房室模型。結(jié)論 五味子醇甲在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的研對中藥復(fù)方制劑的藥物動力學(xué)研究探索有一定進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 五味子醇甲；人參五味子顆粒；藥動學(xué)；高效液相色譜

[中圖分類號] R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）04-35-04

A pharmacokinetic study of schisandrin in ginseng schisandra granules and schisandra thick paste inside rats

ZHI Yanwei

Department of Pharmacy，Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Luoyang 471000，China

[Abstract] Objective To investigate the pharmacokinetic differences of schisandrin in Ginseng schisandra granules and schisandra thick paste inside rats via high efficiency liquid chromatography used to test schisandrin in rat's plasma. Methods Rats were intragastrically administered schisandra thick paste and Ginseng schisandra granules，both of which contains 49.6 mg/kg of schisandrin.Their blood samples were analyzed by HPLC.C18 chromatographic column was applied.Methanol-water （67：33） was in mobile phase，and the testing wavelength was 250 nm. Results Linearity remained good when the blood concentration of schisandrin was between 0.22-27.00μg/mL.The recovery rates of samples of low， medium and high concentrations were 64.3%，70.2% and 68.7% respectively.Main pharmacokinetic parameters after intragastric administration of schisandra thick paste and Ginseng schisandra granules for rats were AUC0-t （26.67） and （30.77） mg/（h·L），AUC0-∞ （29.44） and （41.64） mg/（h·L），tmax （0.86） and（0.83），Cmax （11.19） and （12.94） respectively.The concentration-time curves all accorded to two-compartmental model. Conclusion The study on pharmacokinetics of schisandrin inside rats promotes and enlightens researches and explorations of pharmacokinetics of compound preparation of Chinese herbal medicine.

[Key words] Schisandrin；Ginseng schisandra granules；Pharmacokinetics；High efficiency liquid chromatography

人參五味子顆粒由人參和五味子精制而成，具有益氣斂陰，安神鎮(zhèn)靜之功效。用于病后體虛，神經(jīng)衰弱。五味子為木蘭科植物五味子[Schisandra chinensis（Turcz.） Baill]或華中五味子（S.Sphenanchera Rehd.etWils.）的干燥成熟果實。前者習(xí)稱“北五味子”，主產(chǎn)于東北，后者習(xí)稱“南五味子”，主產(chǎn)于西南及長江流域以南各省。本文中均指北五味子。味酸、甘、溫。歸肺、心、腎經(jīng)。五味子揮發(fā)油及其有效成分之一五味子醇甲（1）具有鎮(zhèn)靜[1-2]、催眠[1]、抗驚厥[3]、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞[4-5]等多種作用。同時考察復(fù)方制劑中1的體內(nèi)過程，并與五味子稠膏中1的藥動學(xué)特征進(jìn)行比較，可以初步評價復(fù)方中其他配伍成分對1藥動學(xué)特征的影響，以進(jìn)一步探討中藥復(fù)方配伍的合理性。

1 儀器與試藥

JASCO LC-1500型高效液相色譜儀（生產(chǎn)商：日本分光工業(yè)株式會社），UV-1575型紫外/可見檢測器；N2000型雙通道色譜工作站（生產(chǎn)商：浙江大學(xué)智能信息工程研究所）。

五味子醇甲對照品（由中國藥品生物制品檢定所提供，批號：110857-200304）；對羥基苯甲酸甲酯（由中國藥品生物制品檢定所提供，批號：857-200202，2）；五味子稠膏（自制）；人參五味子顆粒（長春新宇制藥有限公司，批號：20091201）；甲醇采用色譜純，水采用重蒸餾水，其余試劑均采用分析純。

SD大鼠由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供[合格證號：SCXK（軍）2007-004]，大鼠為清潔級的SD大鼠，均為雄性[6]。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18柱 （250mm×4.6mm，5?m）；流動相：甲醇-水（67∶33）；檢測波長：250nm；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μL。

2.2 味子稠膏的制備

五味子酌予碎斷，加30%乙醇適量，浸漬3d，濾過，殘渣再以同法浸漬2d，濾過，合并濾液，靜置，取上清液濃縮至稠膏。

2.3 溶液的配制

2.3.1 系列標(biāo)準(zhǔn)溶液及質(zhì)控（QC）標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制 精密稱取五味子醇甲對照品10.80mg，加甲醇配制成0.108mg/mL的儲備液，再用甲醇依次稀釋成系列標(biāo)準(zhǔn)溶液和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)溶液。

2.3.2 內(nèi)標(biāo)溶液的配制 精密稱取2適量，用甲醇溶解并稀釋成濃度為5μg/mL的內(nèi)標(biāo)溶液。

2.4 灌胃試劑的配制

2.4.1 五味子稠膏灌胃液 稱取五味子稠膏適量，加適量30%乙醇溶解，測定含量，再加入1%CMC-Na稀釋成灌胃液（含五味子醇甲6.2mg/mL），供大鼠給藥用。

2.4.2 人參五味子顆粒灌胃液 取人參五味子顆粒，研細(xì)，稱取適量，精密稱定，加入1% CMC-Na配置成混懸液（含五味子醇甲6.2mg/mL），供大鼠給藥用。

2.5 血漿樣品的預(yù)處理

抗凝后血液立即離心分離血漿，低溫冰箱冷藏待測，測定時微量加樣器精取凍融血漿0.5mL，置具塞離心管中，精密加入乙腈2mL旋混60s，離心（2700×g）15min，精取上層乙腈，約60℃水浴中用氮氣吹干，用100μL甲醇溶解殘留物，加入10μL內(nèi)標(biāo)溶液，進(jìn)樣20μL，記錄色譜圖。

2.6 專屬性試驗

取大鼠空白血漿，操作方法為“血漿樣品的預(yù)處理”進(jìn)樣測定，得出空白血漿色譜圖（圖1A）；將一定濃度的五味子醇甲對照品溶液（0.22μg/mL）和內(nèi)標(biāo)溶液加入大鼠空白血漿中，同法操作，得相應(yīng)色譜圖（見圖1B）；同法操作分別得到給藥1.5h后大鼠血漿樣品色譜圖（見圖1C、D）。從圖中可知，1與其他干擾組分的分離效果均顯示良好，未見任何雜質(zhì)峰干擾。在此色譜條件下，血漿中1的理論塔板數(shù)≥3000，tR為9min左右，分離度均達(dá)到1.5。

A：空白血漿；B：血漿中加入五味子醇甲對照品；

C：灌胃五味子稠膏后的血漿樣品；

D：灌胃人參五味子顆粒后的血漿樣品；E：定量下限

1：五味子醇甲色譜峰；2：內(nèi)標(biāo)物對羥基苯甲酸甲酯的色譜峰

圖1 典型的HPLC色譜圖

2.7 線性范圍和定量下限

五味子醇甲標(biāo)準(zhǔn)溶液用空白大鼠血漿配制成五味子醇甲濃度分別為27.00，10.80，5.40，2.70，1.08，0.54，0.22μg/mL的系列血漿樣品，按“血漿樣品的預(yù)處理”項制備系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。縱坐標(biāo)（Y）為待測物的峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比，橫坐標(biāo)（X）為待測物的濃度，用加權(quán)最小二乘法[7]（權(quán)重系數(shù)：1/X2）進(jìn)行線性回歸運算，使用典型回歸方程為：Y=3598.2X+801.6，r=0.9953。由此可見，當(dāng)血漿中1在0.22～27.00μg/mL的濃度范圍內(nèi)時，其線性關(guān)系良好。當(dāng)信噪比（S/N）為10時，本實驗所建立的方法測定1的定量下限可達(dá)0.22μg/mL。

2.8 精密度和回收率

取空白血漿，按“溶液的配制”項下的方法分別配制1低、中、高三個濃度（0.54，10.80和27.00g/mL），進(jìn)行質(zhì)量控制（QC）樣品分析，每一濃度取6份樣本，QC樣品的濃度使用當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線計算，分別對日內(nèi)及日間精密度進(jìn)行計算，連續(xù)測定3d。結(jié)果，低、中、高三個濃度的日內(nèi)精密度（RSD）分別為4.68%，4.32%，6.29%，日間精密度（RSD）分別為6.59%，7.40%，9.86%。

取低、中、高三個濃度（0.54，10.80和27.00g/mL）的質(zhì)量控制（QC）樣品（每濃度6樣本），按“血漿樣品預(yù)處理”項下同法試驗，獲得相應(yīng)色譜峰面積；另取空白血漿，加入乙腈沉淀蛋白（劑量：2mL）處理后，再加入相對應(yīng)濃度的內(nèi)標(biāo)溶液和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)溶液（每種濃度取6樣本），渦旋混合1min，離心（2700×g）10min，進(jìn)行樣本分析，得出相應(yīng)色譜峰面積。提取回收率采用每一濃度兩種處理方法的峰面積比值進(jìn)行計算。結(jié)果：低、中、高三個濃度1樣品的平均回收率分別為64.3%，70.2%和68.7%（n=6）。內(nèi)標(biāo)物的平均回收率為68.2%（n=18）。從而說明1的血漿樣品的提取回收率與體內(nèi)藥物分析的要求相符合，內(nèi)標(biāo)提取回收率穩(wěn)定。

2.9 穩(wěn)定性試驗

按“血漿樣品的預(yù)處理”項下方法，制得1濃度分別為1.08和10.80μg/mL的血漿樣品。分別對樣品在在不同條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行考察： 避光條件下室溫放置6h；樣品處理后室溫放置4h；樣品預(yù)處理后4℃放置24h；樣品3次冷凍解凍循環(huán)及-20℃保存30d。結(jié)果，1血漿樣品在上述各試驗條件下的RSD分別為：3.2%和4.3%、1.8%和2.3%、1.9%和0.8%、2.3%和3.5%（3次冷凍解凍循環(huán)后）、7.6%和5.8%。表明穩(wěn)定性良好。

2.10 藥動學(xué)研究

藥動學(xué)參數(shù)：取12只SD大鼠，體重?。?50±20）g之間的雄性，給藥前禁食12h，自由飲水，隨機(jī)分成2組，每組6只，分別灌胃給藥五味子稠膏灌胃液和人參五味子顆粒灌胃液，給藥劑量按1計均為49.6mg/kg，并于給藥前和給藥后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8h從眼眶后靜脈叢采血，置于肝素化的試管中，分離血漿，置-20℃保存待測。測定血藥濃度，使用藥動學(xué)軟件DAS2.0處理所得數(shù)據(jù)，算出藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果，以最小A IC判斷，五味子稠膏和人參五味子顆粒中的1在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合二房室模型，主要的藥動學(xué)參數(shù)見表1，平均藥-時曲線見圖2。

3 討論

實驗中同時還對羥基苯甲酸和綠原酸的色譜行為進(jìn)行了考察，用來確定內(nèi)標(biāo)物質(zhì)；但2峰形良好，保留時間適當(dāng)，最終選作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。

五味子醇甲給大鼠灌胃[8]后，血漿的分布相半衰期僅約32min，藥物吸收較快，給藥后作用產(chǎn)生迅速。五味子醇甲有明顯的中樞作用[9-10]，這與藥物能迅速吸收和通過血腦屏障相符合。其消除相半衰期僅約1.5h，說明藥物代謝及排泄也很快，研究延緩代謝的制劑是一個很好的方向。

大鼠分別灌胃給予五味子稠膏和人參五味子顆粒，測定擬定時間點的血藥濃度后用DAS2.0軟件計算1的藥動學(xué)參數(shù)，其藥-時曲線均符合二房室模型。將兩組藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行t檢驗分析，結(jié)果Cmax，t1/2α，t1/2β，tmax和CL不具有顯著性差異；灌胃人參五味子顆粒后1的AUC0-t和AUC0-∞均大于灌胃五味子稠膏，但其差異不具有顯著性（0.05

中藥復(fù)方制劑與單味藥材相比，藥物動力學(xué)研究要復(fù)雜許多。藥材的配伍使得療效得到提高，更加適應(yīng)病情的需要，并且可以降低毒負(fù)作用，因此，藥物動力的學(xué)研究不是單方面的藥物疊加。目前，藥物動力學(xué)研究還處于探索階段，對大多數(shù)中藥復(fù)方的藥物動力學(xué)規(guī)律不清楚，對復(fù)方制劑在人體內(nèi)的有效成分的變化及藥動學(xué)規(guī)律更加的不清楚，因此，在臨床上開展復(fù)方藥物動力學(xué)研究存在很大的難度，本文對五味子醇甲在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的研究，期望對中藥復(fù)方制劑的藥物動力學(xué)研究探索有一定進(jìn)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 霍艷雙，陳曉輝，李康，等.北五味子的鎮(zhèn)靜、催眠作用[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2005，22（2）：126.

[2] 齊治，崔景榮，田建柱，等.五味子果實揮發(fā)油對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1988，20（6）：457.

[3] 鈕心懿.五味子有效成分“醇甲”的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用[J].藥學(xué)學(xué)報，1983，18（6）：416.

[4] 李海濤，胡剛.五味子醇甲抑制6-羥基多巴胺誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的研究[J]南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004，20（2）：96.

[5] 應(yīng)國清，俞志明，單劍峰，等.北五味子有效組分的研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2005，25（6）：84.

[6] 許美娟，王廣基，謝海棠.五味子醇甲在大鼠肝微粒體內(nèi)的代謝動力學(xué)和性別差異[J].藥學(xué)學(xué)報，2007，42（07）：730-734.

[7] 鐘大放.以加權(quán)最小二乘法建立生物分析標(biāo)準(zhǔn)曲線的若干問題[J].藥物分析雜志，1996，16（5）：343-346.

[8] 張微微，王穎，鄒桂欣，等.五味子醇甲胃腸吸收動力學(xué)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（11）：1965-1966.

[9] 高劍鋒，張洪生.五味子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究概述[J].中國藥師，2010，13（12）：1813-1816.

[10] 蘇明威，王乃平，辛華雯，等.五味子藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥師，2009，12（7）：960-962.

（收稿日期：2013-11-10）

2.10 藥動學(xué)研究

藥動學(xué)參數(shù)：取12只SD大鼠，體重取（250±20）g之間的雄性，給藥前禁食12h，自由飲水，隨機(jī)分成2組，每組6只，分別灌胃給藥五味子稠膏灌胃液和人參五味子顆粒灌胃液，給藥劑量按1計均為49.6mg/kg，并于給藥前和給藥后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8h從眼眶后靜脈叢采血，置于肝素化的試管中，分離血漿，置-20℃保存待測。測定血藥濃度，使用藥動學(xué)軟件DAS2.0處理所得數(shù)據(jù)，算出藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果，以最小A IC判斷，五味子稠膏和人參五味子顆粒中的1在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合二房室模型，主要的藥動學(xué)參數(shù)見表1，平均藥-時曲線見圖2。

3 討論

實驗中同時還對羥基苯甲酸和綠原酸的色譜行為進(jìn)行了考察，用來確定內(nèi)標(biāo)物質(zhì)；但2峰形良好，保留時間適當(dāng)，最終選作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。

五味子醇甲給大鼠灌胃[8]后，血漿的分布相半衰期僅約32min，藥物吸收較快，給藥后作用產(chǎn)生迅速。五味子醇甲有明顯的中樞作用[9-10]，這與藥物能迅速吸收和通過血腦屏障相符合。其消除相半衰期僅約1.5h，說明藥物代謝及排泄也很快，研究延緩代謝的制劑是一個很好的方向。

大鼠分別灌胃給予五味子稠膏和人參五味子顆粒，測定擬定時間點的血藥濃度后用DAS2.0軟件計算1的藥動學(xué)參數(shù)，其藥-時曲線均符合二房室模型。將兩組藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行t檢驗分析，結(jié)果Cmax，t1/2α，t1/2β，tmax和CL不具有顯著性差異；灌胃人參五味子顆粒后1的AUC0-t和AUC0-∞均大于灌胃五味子稠膏，但其差異不具有顯著性（0.05

中藥復(fù)方制劑與單味藥材相比，藥物動力學(xué)研究要復(fù)雜許多。藥材的配伍使得療效得到提高，更加適應(yīng)病情的需要，并且可以降低毒負(fù)作用，因此，藥物動力的學(xué)研究不是單方面的藥物疊加。目前，藥物動力學(xué)研究還處于探索階段，對大多數(shù)中藥復(fù)方的藥物動力學(xué)規(guī)律不清楚，對復(fù)方制劑在人體內(nèi)的有效成分的變化及藥動學(xué)規(guī)律更加的不清楚，因此，在臨床上開展復(fù)方藥物動力學(xué)研究存在很大的難度，本文對五味子醇甲在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的研究，期望對中藥復(fù)方制劑的藥物動力學(xué)研究探索有一定進(jìn)展。

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[4] 李海濤，胡剛.五味子醇甲抑制6-羥基多巴胺誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的研究[J]南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004，20（2）：96.

[5] 應(yīng)國清，俞志明，單劍峰，等.北五味子有效組分的研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2005，25（6）：84.

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[7] 鐘大放.以加權(quán)最小二乘法建立生物分析標(biāo)準(zhǔn)曲線的若干問題[J].藥物分析雜志，1996，16（5）：343-346.

[8] 張微微，王穎，鄒桂欣，等.五味子醇甲胃腸吸收動力學(xué)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（11）：1965-1966.

[9] 高劍鋒，張洪生.五味子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究概述[J].中國藥師，2010，13（12）：1813-1816.

[10] 蘇明威，王乃平，辛華雯，等.五味子藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥師，2009，12（7）：960-962.

（收稿日期：2013-11-10）

2.10 藥動學(xué)研究

藥動學(xué)參數(shù)：取12只SD大鼠，體重?。?50±20）g之間的雄性，給藥前禁食12h，自由飲水，隨機(jī)分成2組，每組6只，分別灌胃給藥五味子稠膏灌胃液和人參五味子顆粒灌胃液，給藥劑量按1計均為49.6mg/kg，并于給藥前和給藥后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8h從眼眶后靜脈叢采血，置于肝素化的試管中，分離血漿，置-20℃保存待測。測定血藥濃度，使用藥動學(xué)軟件DAS2.0處理所得數(shù)據(jù)，算出藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果，以最小A IC判斷，五味子稠膏和人參五味子顆粒中的1在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合二房室模型，主要的藥動學(xué)參數(shù)見表1，平均藥-時曲線見圖2。

3 討論

實驗中同時還對羥基苯甲酸和綠原酸的色譜行為進(jìn)行了考察，用來確定內(nèi)標(biāo)物質(zhì)；但2峰形良好，保留時間適當(dāng)，最終選作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。

五味子醇甲給大鼠灌胃[8]后，血漿的分布相半衰期僅約32min，藥物吸收較快，給藥后作用產(chǎn)生迅速。五味子醇甲有明顯的中樞作用[9-10]，這與藥物能迅速吸收和通過血腦屏障相符合。其消除相半衰期僅約1.5h，說明藥物代謝及排泄也很快，研究延緩代謝的制劑是一個很好的方向。

大鼠分別灌胃給予五味子稠膏和人參五味子顆粒，測定擬定時間點的血藥濃度后用DAS2.0軟件計算1的藥動學(xué)參數(shù)，其藥-時曲線均符合二房室模型。將兩組藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行t檢驗分析，結(jié)果Cmax，t1/2α，t1/2β，tmax和CL不具有顯著性差異；灌胃人參五味子顆粒后1的AUC0-t和AUC0-∞均大于灌胃五味子稠膏，但其差異不具有顯著性（0.05

中藥復(fù)方制劑與單味藥材相比，藥物動力學(xué)研究要復(fù)雜許多。藥材的配伍使得療效得到提高，更加適應(yīng)病情的需要，并且可以降低毒負(fù)作用，因此，藥物動力的學(xué)研究不是單方面的藥物疊加。目前，藥物動力學(xué)研究還處于探索階段，對大多數(shù)中藥復(fù)方的藥物動力學(xué)規(guī)律不清楚，對復(fù)方制劑在人體內(nèi)的有效成分的變化及藥動學(xué)規(guī)律更加的不清楚，因此，在臨床上開展復(fù)方藥物動力學(xué)研究存在很大的難度，本文對五味子醇甲在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的研究，期望對中藥復(fù)方制劑的藥物動力學(xué)研究探索有一定進(jìn)展。

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（收稿日期：2013-11-10）