?；w對動態(tài)動力學拆分1-四氫萘胺的影響

戴曉庭，孟梟，徐剛，吳堅平，楊立榮

（浙江大學化學工程與生物工程學系生物工程研究所，浙江 杭州 310027）

?；w對動態(tài)動力學拆分1-四氫萘胺的影響

戴曉庭，孟梟，徐剛，吳堅平，楊立榮

（浙江大學化學工程與生物工程學系生物工程研究所，浙江 杭州 310027）

采用新型消旋催化劑耦合Novozym 435成功構建1-四氫萘胺的動態(tài)動力學拆分體系用于制備光學純(R)-1-四氫萘胺。該反應存在著自催化酰胺化反應，會降低反應的對映體選擇性。從改變?；w結構的角度出發(fā)來抑制這種自催化酰胺化反應，考察了不同酸部以及不同醇部的酰基供體對1-四氫萘胺動態(tài)動力學拆分反應的影響，發(fā)現(xiàn)隨著?；w結構變得復雜，1-四氫萘胺動態(tài)動力學拆分反應結果也相應變得越好，當采用戊酸對氯苯酯作為?；w時，動態(tài)動力學拆分反應結果就可達到最佳，即轉化率>99%，光學純度eeP>99%。

動態(tài)動力學拆分；Novozym 435；1-四氫萘胺；?；w

(R)-1-四氫萘胺是一種重要的手性中間體，應用到細胞凋亡促進劑[1-2]的合成、抗肥胖癥藥[3]的合成以及α-羥基磷酸衍生物等化合物[4-5]的合成中。目前獲得光學純度(R)-1-四氫萘胺的方法主要有化學不對稱合成法[6-7]、化學拆分法[8]、動力學拆分法[9-10]、動態(tài)動力學拆分法[11-13]等。但是其中化學不對稱合成法需要手性誘導催化劑，存在選擇性低和手性試劑不易制備回收等缺點[14]，而化學拆分法雖然適用于多數(shù)手性胺類化合物的制備，但是存在操作步驟多，選擇性差，收率低等不足[15]，而動態(tài)動力學拆分方法（DKR）是采用消旋催化劑耦合脂肪酶進行反應，克服動力學拆分方法的不足將最大理論轉化率提高到100%，并逐漸應用到手性化合物的拆分制備中。

動態(tài)動力學拆分過程中，溶劑、反應溫度、反應時間、催化劑比例以及氫氣壓力等反應條件對DKR反應的影響在文獻中均有過報導，而?；w作為動態(tài)動力學拆分過程中十分重要的一個環(huán)節(jié)，其對反應的影響卻還未有見報道。本文就從?；w出發(fā)，在以消旋催化劑Pd/LDH-DS (金屬鈀負載在以十二烷基磺酸根離子改性過的層狀雙氫氧化物載體上)耦合脂肪酶Novozym 435構建的1-四氫萘胺動態(tài)動力學拆分體系中研究?；w結構對DKR反應結果的影響，并發(fā)現(xiàn)隨著?；w結構變得復雜，1-四氫萘胺DKR反應結果也相應越好，當采用戊酸對氯苯酯作為?；w時，DKR反應達到最佳，即反應轉化率>99%時eeP>99%。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和藥品

樣品均在Fuli FL2200型液相色譜儀（溫嶺福立分析儀器有限公司）上測定，柱子型號：CHIRALPAK? AD-H 250×4.6mm 液相手性柱。

消旋催化劑參照文獻[16]進行制備，?；w除乙酸乙烯酯和乙酸異丙烯酯外均由相應的醇（或酚）與酰氯反應制備，其他所使用的試劑均為市售分析純或化學純。

1.2 1-四氫萘胺的動態(tài)動力學拆分體系構建

在作者課題組前期研究工作中[17]，胺類化合物動態(tài)動力學拆分通用條件為：反應容器為封閉的30mL不銹鋼高壓反應器，4mL 甲苯溶劑（分析純，分子篩脫水），0.33mmol 消旋1-四氫萘胺，0.35mmol?；w，40mg Pd/LDH-DS，100mg 脂肪酶Novozym 435，反應溫度55℃，轉速200r/min，反應時間為15h，反應式見圖1。1-四氫萘胺動態(tài)動力學拆分體系在該條件下能夠被成功構建。

1.3 分析條件

采用液相手性柱CHIRALPAK? AD-H 250× 6mm，流動相V(正己烷)∶V(乙醇)=96∶4，流速為1mL/min，進樣體積為5μL，檢測波長為224nm，兩種1-四氫萘胺對映體的保留時間分別為12.98min (R)和13.72min(S)，主要產物為乙酰-1-四氫萘胺對映體和戊酰-1-四氫萘胺對映體，它們的保留時間分別為20.61min(R)和22.98min(S)，14.86min(R)和23.51min(S)。

產物(R)-酰胺化-1-四氫萘胺的對映體過量值eeP= (CPR-CPS)/(CPR+CPS)×100%，其中轉化率C是根據底物的減少量進行計算得到。式中CPR和CPS分別為(R)-酰胺化-1-四氫萘胺和(S)-酰胺化-1-四氫萘胺。

圖 1 1-四氫萘胺動態(tài)動力學拆分體系構建

2 結果與討論

2.1 常見酰基供體的影響

因為1-四氫萘胺是一種有機堿，它會發(fā)生自催化酰胺化反應，這就有可能會導致最后反應的eeP降低，因此本文從改變?；w結構的角度出發(fā)來抑制這種自催化酰胺化反應。如表1所示，考察了3種常用的酰基供體，發(fā)現(xiàn)?；w結構的不同會導致反應最后的結果有所不同。

表 1 3種常見?；w對1-四氫萘胺DKR反應的影響

2.2 不同醇部?；w的影響

在前面的基礎上，首先考察了不同醇部的?；w，研究其對1-四氫萘胺DKR反應的影響，結果分別見表2。比較表2中的數(shù)據可以得出以下規(guī)律。

（1）由1、2、3組可以看出，當醇部為苯乙醇時，DKR結果要比醇部為環(huán)乙醇和酚時要好，eeP由78.5%、66.5%增大到85.3%。

（2）當?shù)?組和第4～10組相比，可以看出，當?；w醇部苯環(huán)上有取代基時，4-甲基苯乙醇乙酸酯除外，1-四氫萘胺的DKR反應結果要優(yōu)于苯環(huán)上沒有取代基的。

（3）由第4、5、6組對比可以看出，當鄰氯、間氯和對氯苯乙醇的乙酸酯作為?；w時，DKR反應eeP分別為87.5%、91.1%、96%，說明當對位取代的?；w時，1-四氫萘胺的DKR反應結果會優(yōu)于鄰位和間位取代的?；w。

（4）分析第6～8組和第9～10組，可以得出，醇部苯環(huán)上的取代基為吸電子基團的酰基供體要優(yōu)于供電子基團的，其中取代基吸電子能力越強，DKR反應結果越好。

表2 不同醇部的?；w對1-四氫萘胺DKR的影響

2.3 同酸部?；w的影響

之后，考察了不同酸部的?；w，具體結果見表3。通過分析表3中數(shù)據可以發(fā)現(xiàn)，隨著酸部碳鏈的增長，由2個碳增加到5個碳的時候，1-四氫萘胺的DKR反應結果逐漸變好，并達到DKR反應的最佳結果轉化率>99%時光學純度eeP>99%。后面再隨著碳鏈的增加，DKR反應保持在最佳結果上。

2.4 三氟乙醇長鏈有機酸酯的影響

三氟乙醇的長鏈有機酸酯作為酰基供體對1-四氫萘胺DKR反應的影響，結果見表4。由表4中數(shù)據可以發(fā)現(xiàn)，當選擇三氟乙醇的長鏈有機酸酯作為?；w，1-四氫萘胺的DKR反應具有較高的反應速率，隨著酸部碳鏈的增加，反應eeP也逐漸變大，其中當三氟乙醇辛酸酯作為?；w時，DKR反應結果最好，轉化率達到99%時光學純度eeP=98.9%。

表 3 不同酸部的?；w對1-四氫萘胺DKR反應的影響

表 4 三氟乙醇的長鏈有機酸酯對1-四氫萘胺DKR反應的影響

3 結 論

采用新型消旋催化劑Pd/LDH-DS耦合Novozym 435 建立1-四氫萘胺動態(tài)動力學拆分(DKR)反應體系。主要考察了?；w的結構對1-四氫萘胺DKR反應結果的影響，發(fā)現(xiàn)?；w結構越復雜，1-四氫萘胺的DKR反應結果越好，其中分別針對?；w不同酸部以及不同醇部進行考察，發(fā)現(xiàn)逐漸增長?；w酸部碳鏈或者增大醇部空間結構，1-四氫萘胺DKR反應eeP逐漸增大并最終達到DKR反應的最佳結果轉化率>99%時光學純度eeP>99%。

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Influence of acyl donor in dynamic kinetic resolution of 1-aminotetralin

DAI Xiaoting，MENG Xiao，XU Gang，WU Jianping，YANG Lirong
（Department of Chemical and Biological Engineering，Zhejiang University，Hangzhou 310027，Zhejiang，China）

Enantiomerically pure (R)-1-aminotetralin was prepared by dynamic kinetic resolution using a system of novel racemization catalyst combined with Novozym 435. The autocatalytic amidation reaction in the process would reduce theeePvalue of the reaction. The autocatalytic amidation reaction was suppressed by changing the structure of acyl donor. The influence of acyl donor with different acid moieties and different alcohol moieties was investigated. As acyl donor became complicated，the dynamic kinetic resolution result of 1-aminotetralin could also become better. While using 4-chlorophenyl valerate as acyl donor，dynamic kinetic resolution could reach the best result witheePvalue > 99% and conversion > 99%.

dynamic kinetic resolution；Novozym 435；1-aminotetralin；acyl donor

O 625.63+1

A

1000-6613（2014）09-2421-04

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.09.031

2014-01-02；修改稿日期：2014-01-10。

國家973 計劃（2011CB710800）、國家863計劃（2011AA02A209）及國家自然科學基金（20936002）項目。

戴曉庭（1989—），男，碩士研究生。E-mail dxt17@zju.edu.cn。聯(lián)系人：吳堅平，副教授，研究方向為生物催化與轉化。E-mail wjp@ zju.edu.cn。