張淑娥

拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關(guān)耐藥變異性因素分析

張淑娥

目的探討拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關(guān)耐藥變異性因素。方法100例慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象, 患者均服用拉米夫定治療, 患者接受72周治療后對(duì)其耐藥情況進(jìn)行觀察, 并對(duì)其耐藥變異性發(fā)生因素進(jìn)行研究分析。結(jié)果100例患者接受治療后, 發(fā)生耐藥變異性患者31例(31%)；治療方案、患者ALT水平及HBV-DNA水平與相關(guān)耐藥變異性發(fā)生因素有著直接關(guān)系(P＜0.01)。結(jié)論治療前對(duì)患者HBV-DNA水平及ALT水平進(jìn)行詳細(xì)準(zhǔn)確檢測(cè), 并探討科學(xué)的治療方案對(duì)于預(yù)防耐藥性發(fā)生, 促進(jìn)患者康復(fù)有著重要的作用。

拉米夫定；慢性乙型肝炎；相關(guān)耐藥變異性因素

慢性乙型肝炎是全球性嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病, 具有流行性廣泛等特點(diǎn), 隨著病情進(jìn)展, 可演變?yōu)楦伟?、肝硬化等?yán)重肝臟疾病, 嚴(yán)重威脅患者生命安全, 因此探討有效的治療方案有著重要的臨床意義。拉米夫定是慢性乙型肝炎首選治療藥物, 藥物單獨(dú)使用效果有限, 同時(shí)可引起一定的不良反應(yīng), 因此臨床多將其與免疫調(diào)節(jié)干擾素聯(lián)合使用［1］。然而拉米夫定在治療慢性乙型肝炎時(shí)極易出現(xiàn)耐藥性, 導(dǎo)致治療效果下降, 因此對(duì)其耐藥性進(jìn)行研究有著顯著的效果,作者對(duì)本院近年來(lái)收治的100例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行研究,現(xiàn)將具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本院2012年1月～2013年1月收治100例慢性乙型肝炎患者, 所有患者均符合2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案(試行)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn), 其中男56例, 女44例, 年齡24～55歲, 平均年齡(34.21±4.26)歲, 排除 HAV、HEV、HDV、HCV、HIV重疊感染及自身免性肝病,所有患者接受治療前均未接受拉米夫定及干擾素治療, 患者均知情且愿意接受本次治療。

1.2方法 單純獨(dú)用拉米夫定(生產(chǎn)公司：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20113025)治療患者65例, 1次/d, 連續(xù)治療72周；其余35例患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用干擾素(生產(chǎn)公司：北京諾華生物制藥有限公司)治療, 肌內(nèi)注射300～500萬(wàn)U, 隔天進(jìn)行1次。

采用PCR結(jié)合Taqman探針技術(shù)對(duì)YMDD進(jìn)行檢測(cè), 使用上海宏石公司生產(chǎn)雙通道SLAN擴(kuò)增儀、杭州博賽生物技術(shù)有限公司提供的試劑；ALT水平采用常規(guī)檢測(cè)方法, 使用儀器為日本東芝120全自動(dòng)生化分析儀, 具體操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行；血清HBV-DNA載量檢測(cè)使用試劑為上海復(fù)星生物技術(shù)發(fā)展有限公司提供, 使用美國(guó)ABI生產(chǎn)5700擴(kuò)增儀,采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究所有患者的臨床資料均采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.131例發(fā)生相關(guān)耐藥變異性患者中, 拉米夫定單獨(dú)治療19例(61.3%), 聯(lián)合治療患者12例(38.7%), 兩組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；69例未變異患者中, 拉米夫定單獨(dú)治療46例(66.7%), 聯(lián)合治療患者23例(33.3%), 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2隨著患者體內(nèi)病毒載量的增加, 其變異率越高, HBVDNA載量與相關(guān)耐藥變異性之間為正相關(guān), 具體見表1。

2.3ALT水平與相關(guān)耐藥變異之間呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)關(guān)系, 隨著ALT水平的升高, 患者發(fā)生變異幾率越高, 具體見表2。

表1 患者治療前HBV-DNA載量與相關(guān)耐藥變異性關(guān)系分析, %)

表1 患者治療前HBV-DNA載量與相關(guān)耐藥變異性關(guān)系分析, %)

注：HBV-DNA載量與相關(guān)耐藥變異性之間為正相關(guān), P＜0.01

YMDD例數(shù)HBV-DNA(copay/ml) 6.29±0.485.38±0.368.65±0.237.86±0.51陽(yáng)性3122.2(4/18)33.3(8/24)33.3(8/24)32.4(11/34)陰性6977.8(14/18)66.7(16/24)66.7(16/24)67.6(23/34)

表2 患者治療前ALT水平與相關(guān)耐藥變異性關(guān)系(%)

3 討論

乙型肝炎發(fā)病率較高, 流行病學(xué)研究顯示目前慢性HBV攜帶者在3.5億左右, 我國(guó)為異型肝炎病毒重災(zāi)區(qū), 其中異型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性率為9.75%, 乙型肝炎患者為3000多萬(wàn)左右, 嚴(yán)重威脅人們健康, 因此探討有效的治療方法有著重要的臨床意義［2］。

目前臨床治療慢性乙型肝炎尚無(wú)特效藥物, 其中干擾素聯(lián)合拉米夫定治療為最常見治療方案。拉米夫定作為臨床常用的核苷類抗乙肝病毒藥物, 能夠顯著抑制肝病毒, 是目前臨床公認(rèn)的抑制病毒復(fù)制最為安全的藥物, 藥物與肝病毒多聚酶結(jié)合, 能夠競(jìng)爭(zhēng)性的對(duì)多聚酶活性進(jìn)行移植, 從而終止HBV-DNA 的鏈合成, 對(duì)HBV-DNA復(fù)制進(jìn)行抑制, 同時(shí)藥物能夠促進(jìn)肝組織病理改善及ALT修復(fù)［3］。然而近年來(lái)隨著臨床研究的深入, 多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)在慢性乙型肝炎的治療中,患者長(zhǎng)期用藥, 尤其是治療時(shí)間在6個(gè)月以上患者, 極易引起病毒變異現(xiàn)象, 并導(dǎo)致耐藥性, 病毒復(fù)制重新活躍, 此時(shí)藥物治療效果不顯著, 患者病情加重甚至出現(xiàn)死亡［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定發(fā)生耐藥分子基礎(chǔ)主要為YMDD變異為YIDD或YVDD。其中YMDD為HBV -DNAP基因C區(qū)內(nèi)的高度保守序列, 直接對(duì)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸序列進(jìn)行編碼, 因此為拉米夫定治療慢性乙型感染的靶點(diǎn)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng), HBV-DND發(fā)生變異, 高度保守區(qū)HBV-DNA發(fā)生變異, 導(dǎo)致藥物治療效果下降。有學(xué)者報(bào)道約有16%～32%患者接受拉米夫定治療1年后, YMDD出現(xiàn)突變, 同時(shí)伴隨ALT及YMDD水平的升高。研究表明,患者治療方案、治療前HBV-DNA水平與ALT水平均可導(dǎo)致拉米夫定治療慢性乙型感染時(shí)相關(guān)耐藥變異性的發(fā)生,因此在治療前醫(yī)護(hù)人員要對(duì)患者HBV-DNA水平與ALT水平等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行詳細(xì)檢測(cè)觀察, 同時(shí)根據(jù)患者病情、服藥情況選擇科學(xué)的治療方案, 從而促進(jìn)患者康復(fù), 減少耐藥性發(fā)生。

［1］ 黃睿, 郝迎迎, 張俊, 等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥對(duì)慢性乙型肝炎初治患者療效比較的Meta分析.重慶醫(yī)學(xué), 2014, 43(1):9.

［2］ 楊春香, 王志毅, 張大志 , 等.恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者的臨床觀察.中華肝臟病雜志, 2013, 21(12): 891.

［3］ 胡玉弘, 陳玲玲, 李瑩, 等.承德地區(qū)HBV基因型與拉米夫定療效及耐藥變異研究.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志, 2014(1):138-139, 141.

［4］ 魏兆勇, 張分明, 許德軍, 等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2014, 24(2):361.

2014-06-06］

454150 河南省焦作市第三人民醫(yī)院傳染三科