何慧麗 綜述 仲 華 審校

抗菌藥物PK/PD參數(shù)對優(yōu)化抗菌藥物給藥方案的進展

何慧麗 綜述 仲 華 審校

抗菌藥物；PK/PD；給藥方案

抗菌藥物廣泛應用于治療各種細菌感染，許多新藥的上市為臨床同種感染的治療提供了多項選擇。但是，隨著多次藥物使用后，會產生藥物敏感性下降甚至出現(xiàn)耐藥性，導致一些抗菌藥物療效降低的情況，這些成為臨床治療上一個棘手問題，并且對微生物生態(tài)學和公共衛(wèi)生產生了重大的威脅[1，2]。藥代動力學(pharmaco kineties，PK )，主要針對機體對藥物作用動態(tài)變化的研究。對藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄的變化過程，可用血藥濃度-時間曲線定量地表現(xiàn)出來。藥效動力學(pharmaco dynamics，PD)，主要研究藥物對機體的作用、作用規(guī)律及作用機制，研究藥物劑量對臨床療效的影響等，反映藥物的生物學效應及臨床療效。實驗研究證明，能夠滿足PK/PD參數(shù)的抗菌藥物治療方案不僅療效改善，而且可使耐藥發(fā)生率降低[3]。因此，筆者從PK/PD參數(shù)角度，探討近年來優(yōu)化的臨床抗菌藥物給藥方案。

1 PK/PD 的主要參數(shù)

PK/PD 相關參數(shù)主要有以下4個：(1)AUC /MIC比值，藥時曲線下面積(AUC)與最低抑菌濃度 (MIC)的比值，若AUC下標未注明時間，即是穩(wěn)態(tài)時24 h；(2)Cmax /MIC 比值，描述濃度依賴性抗菌藥物的抗菌效果，即藥物峰濃度(Cmax) 與MIC的比值；(3) T>MIC，抗菌藥物濃度高于MIC的時間，即給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。將抗菌藥物對某細菌的MIC值疊加到血藥濃度-時間曲線圖上，高于最低抑菌濃度所對應的時間，通常用占一個給藥區(qū)間的百分比(%)表示；(4)抗菌藥物后效應(pharmaco effect ,PAE)：指停藥后，抗菌藥物在機體內濃度低于最低抑菌濃度MIC或被機體完全清除時，細菌生長仍處于持續(xù)抑制的效應[4]。

2 抗菌藥物分類、特點和給藥方案的制定與優(yōu)化

根據抗菌藥物的殺菌的動力行為不同，將抗菌藥物大致分3類：濃度依賴性、時間依賴性以及介于濃度和時間依賴之間的抗菌藥物，如表1所示。

表1 不同類別抗菌藥物對應的PK/PD參數(shù)及代表藥物

3 抗菌藥物給藥方案的制定與優(yōu)化

3.1 濃度依賴性抗菌藥物 殺菌作用具有濃度依賴性，殺菌活力隨藥物濃度的增大而增大，對致病菌的殺菌作用與Cmax密切相關。代表藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B和甲硝唑等。對于這類抗菌藥物來說，最敏感的PK/PD的參數(shù)是AUC/MIC和Cmax/MIC[5]。

3.1.1 氨基糖苷類藥物 對革蘭陽性球菌的PAE較小，對革蘭陰性桿菌的PAE較大，細菌對氨基糖苷類抗菌藥物具有首次接觸效應和適應耐藥性，作用初期呈快速殺菌作用，并緩慢適應性耐藥，此時細菌液與藥物接觸，殺菌作用就會減弱甚至消失，適應期之后，細菌再次與藥物的接觸時，細菌又可恢復對藥物敏感性。當Cmax/MIC值>10可達到最大殺菌效率，但Cmax/MIC值< 8時，容易產生耐藥，在日劑量不變的情況下，與每日多次給藥比，單次給藥可獲得更高的Cmax，停藥一段時間，再次給藥時，細菌的敏感性已恢復，仍可獲得良好的治療效果。目前還發(fā)現(xiàn)，每日單次給藥還可以獲得低水平的谷濃度，因為氨基糖苷類藥物對耳部、腎臟的毒性取決于藥物在腎皮質和耳內淋巴液中的濃度和停留時間， 單次給藥比多次給藥的低水平谷濃度延續(xù)時間長，有利于腎皮質和耳內淋巴液的藥物回流至血液，大大降低對耳部、腎臟毒性，所以更有效、安全和便利。但單次給藥方案不適用于孕婦、新生兒、革蘭陰性桿菌腦膜炎、感染性心內膜炎、骨髓炎、大面積燒傷(燒傷面積> 20%)、腎臟功能減退及肺囊性纖維化等患者[6,7]。

3.1.2 氟喹諾酮類藥物 多數(shù)有較長的PAE，PAE值隨濃度的增加而增大，也與藥物和細菌接觸時間呈正相關。AUC/MIC和Cmax/MIC值和療效呈正相關，與耐藥性呈負相關。有研究顯示，左氧氟沙星一次750 mg/d，靜脈滴注90 min以上，連續(xù)7次血清標本均可達到Cmax( 8.4±1.8)mg/L,AUC0-24(90.12±40.8) mg/L[8]。莫西沙星，每次給藥400 mg，AUC/MIC為192，Cmax/MIC為18；加替沙星，每次給藥400 mg，AUC/MIC為64，Cmax/MIC為6.8[8-12]。氟喹諾酮類的AUC/MIC≥100和/或Cmax/MIC≥10療效達到最佳，在有效殺菌的同時還可以預防耐藥[13]，此類藥物的不良反應具有明顯的濃度依賴性，臨床上限制其大劑量的使用，采用AUC/MIC評估更為合適，左氧氟沙星在AUC/MIC>100時可顯著降低不良反應[14]。除T1/2較長的藥物外，應避免日劑量集中使用。

3.2 時間依賴性抗菌藥物 殺菌作用具有非濃度依賴性，抗菌藥物在達到抗菌閾濃度后，隨著藥物濃度的增加，殺菌效果不增加， Cmax相對不重要。代表藥物有大多數(shù)β-內酰胺類藥物、糖肽類和克林霉素等，評價參數(shù)為T>MIC和AUC>MIC。

3.2.1 T>MIC 多數(shù)β-內酰胺類抗菌藥物T>MIC超過2次給藥間隔的40%時，其殺菌活性可達到90%以上[15]。每日增加藥物劑量不影響T>MIC，因此用藥方案的目標是盡可能增加藥物和細菌的接觸時間。

3.2.2 AUC>MIC 不同濃度的β-內酰胺類藥物對不同種類細菌產生的PAE差別較大，青霉素類和頭孢菌素類對革蘭陽性球菌PAE較長，對革蘭陰性桿菌不產生PAE。對銅綠假單胞菌、大腸埃希氏菌、金葡球菌、肺炎鏈球菌來說，T>MIC是β-內酰胺藥物的殺菌效果指標，T>MIC在給藥間隔的40%以上時，療效最為明顯。持續(xù)靜脈滴注的方法可以獲得濃度大于MIC的最長時間，增大T>MIC對于免疫抑制病患或治療耐藥菌有意義，持續(xù)靜滴同時也可減少藥物的使用量[16]。但對于一些T1/2較長的β-內酰胺抗菌藥來說，不能采用增加給藥次數(shù)來提高療效。如頭孢曲松半衰期為8.5 h，12～24 h 給藥1次就能可持續(xù)療效[17]。

3.3 介于濃度、時間依賴之間的抗菌藥物 這類抗菌藥物為非濃度依賴，具有一定的PAE，其抗菌活性與時間有關，抗菌活性持續(xù)時間較長，PK/PD 評價參數(shù)為AUC/MIC?？筛鶕AE的持續(xù)時間及血藥濃度> MIC的時間對其給藥間隔進行綜合評估[18]。主要代表藥物有大環(huán)內酯類、萬古霉素類及咪唑類抗真菌藥等。

大環(huán)內酯類藥物在體內的PK和PD特征差異較大，血藥濃度較高時，羅紅霉素和克拉霉素高于MIC的時間與臨床藥效相關[19]，當血藥濃度較低時，T>MIC的值應為給藥間隔的50%。當藥物濃度≥MIC時產生PAE，PAE隨著細菌與藥物接觸時間的增長而增長，當藥物濃度達到MIC的5～10倍時，PAE為最長。對于T1/2和PAE較長的新型大環(huán)內酯類藥物，如阿奇霉素、羅紅霉素，從Cmax到低濃度與MIC可產生疊加的PAE，在感染組織中產生更長的PAE，臨床使用時采用每日1次給藥方案；對于T1/2和PAE較短的藥物，如紅霉素、乙酰螺旋霉素等，則需每日給藥3～4 次，才能使藥物濃度高于MIC[20]。

綜上所述，臨床上以抗菌藥物的PK/PD參數(shù)為基礎，結合病情、病原菌種類及抗菌藥物特點，確定合適的劑量、給藥間隔，制定并優(yōu)化抗菌藥物給藥方案，以提高抗菌藥治療效果，降低藥物不良反應和耐藥性的發(fā)生，減輕患者醫(yī)藥負擔為主要目的。在實施中，應參考敏感性臨界值、常規(guī)應用和新的抗菌藥物給藥方案、推薦用藥指南等作為臨床應用的參考。隨著抗菌藥物在臨床的應用，藥物的最佳PK/PD參數(shù)值有可能會發(fā)生變化，這需要在應用時加以研究和探討[21]。

[1] Mouton J W, Ambrose P G,Canton R,etal. Conserving antibiotics for the future: New ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective[J]. Drug Resist, 2011，14(2):107-117.

[2] Goncalves J, Povoa P .Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams[J].Critical Care,2011,15:8206.

[3] Roberts J A,Norris R,Paterson D L,etal. Therapeutic drug monitoring of antimicrobials[J].Br J Clinpharmacol, 2012, 73(1):27-36.

[4] David andes. Antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics: understanding the implications for antifungal drug resistance[J]. Drug Resistance Updates,2004,7(3):185-194.

[5] Morita K. Optimization of antimicrobial therapy based on therapeutic drug monitoring[J].Yakugaku Zasshi, 2011, 131(10): 1407-1413.

[6] Nailor M D,Chandrasekar P H.Antifungal drugs: predicting clinical efficacy with pharmacodynamics[J]. Expert Rev,2009,2(4):373-379.

[7] 肖永紅，王 進，朱 燕，等.Mohnarin 2008年度全國細菌耐藥監(jiān)測[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2010, 20(16): 2377- 2383.

[8] Bowker K E，Garvey M I，Noel A R，etal. Comparative antibacterial effects of moxifloxacin and levofloxacin on Streptococcus pneumoniae strains with defined mechanisms of resistance: impact of bacterial inoculums[J]. J Antimicrob Chemother，2013,12：452.

[9] Cook A M, Martin C, Adams V R,etal. Pharmacokinetics of Intravenous Levofloxaci Administered at 750 Milligrams in Obese Adults[J].Antirreicrob Agents and chemother，2011，55(7)：3240-3243

[10] Mohd A A，Staatz C E，Kirkpatrick C M，etal. Continuous infusion vs. bolus dosing: implications for betalactam antibiotics [J]. Minerva Anestesiol,2012HYPERLINK “javascript:void(null)”，HYPERLINK “javascript:void(null)”78(1):94-104.

[11] Verdier M C，Tribut O，Tattevin P，etal. Assessment of interindividual variability of plasma concentrations after administrazion of high doses of intravenous amoxicillin or cloxacillin in critically ill patients[J].J Chemother,2011HYPERLINK “javascript:void(null)”, HYPERLINK “javascript:void(null)”23HYPERLINK “javascript:void(null)”(HYPERLINK “javascript:void(null)”5):277-281.

[12] 杜德才，周書明，沈愛宗，等.醫(yī)院抗菌藥物使用強度分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2010 ,20 (6) :848-851.

[13] 陳領弟, 白學敏, 姜溯彭. 醫(yī)院感染患者抗菌藥物應用調查分析[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志 , 2012, 22(2):366-367.

[14] 王 賀，徐英春，陳民鈞.細菌質粒介導的喹諾酮類抗菌藥物耐藥機制研究進展[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2007,17(5)：618-620.

[15] Textoris J, Wiramns S, Martin C,etal. Antibiotic therapy in patients with septic shock[J]. Eur J Anaesthesiol，2011,28:318-324.

[16] American Thoracic Societv,Infectious Diseases Societv of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acduired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia[J]. Am J Care Med, 2005, 171:388-416.

[17] Lamoth F, Bnclin T, Csajka C,etal. Reassessment of recommended imipenem doses in febrile nentropenic patients with hematological malignancies[J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53:785-787.

[18] 張 波，朱 珠.蒙特卡羅模擬在抗生素藥動學和藥效學中的應用[J].中國藥學雜志，2008,43 (4):241-244.

[19] Doh K,Woo H,Hur Jetal. Population pharmacokinetics of meropenem in burn patients[J]. J Antimicrob Chemother, 2010, 65(11): 2428-2435.

[20] Du X, Li C, Kuti J L,etal. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in pediatric patients [J]. J Clin Pharmacol, 2006, 46(1):69-75.

[21] Moslemi M K,Movahed S M,Heidari A ,etal. Comparative evaluation of prophylactic; single-dose intravenous antibiotic; with postoperative antibiotic、in elective urologicsurgery[J]. Ther Clin Risk Manag, 2010,9 (6):551-556.

(2014-04-21收稿 2014-07-16修回)

(責任編輯 郭 青)

何慧麗，本科學歷，主管藥師，E-mail:yudejiang2011@sina.com

100039北京，武警總醫(yī)院藥劑科

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