2,2-二丙基-β-丙氨酸的合成

(1.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041；2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041)

(1.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041；2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041)

以氰基乙酸乙酯為起始原料，在強(qiáng)堿作用下與溴丙烷經(jīng)兩次烷基化反應(yīng)制得2-氰基-2-丙基-戊酸乙酯(3)；3中氰基經(jīng)鎳催化還原為氨基得2-氨甲基-2-丙基-戊酸乙酯(4)；4經(jīng)水解反應(yīng)合成了2，2-二丙基-β-丙氨酸，總收率37.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

氰基乙酸乙酯；β-氨基酸；烷基化；合成

氨基酸及其衍生物具有與生物體內(nèi)活性物質(zhì)相同或相似的基本組成，易被生物體吸收利用，已被越來越多地應(yīng)用于化妝品、農(nóng)藥、醫(yī)藥、保健品等領(lǐng)域。與α-氨基酸相比，β-氨基酸分子中氨基和羧基之間多了一個(gè)碳原子，并增加了一個(gè)側(cè)鏈，具有更多的結(jié)構(gòu)多樣性。β-氨基酸是β-內(nèi)酯和內(nèi)酰胺［1］的前體、天然產(chǎn)物及合成改性肽鏈的重要結(jié)構(gòu)單元［2］，如Merck公司研制已上市的抗高血糖藥物Januvia［3］和Sanafi aventis公司研制的抗腫瘤藥物Taxotere［4］中均含有β-氨基酸片段。目前，隨著組合化學(xué)在氨基酸類新藥、飼料及化妝品類添加劑合成方面的應(yīng)用，需要大量新型β-氨基酸作為構(gòu)建肽化合物庫(kù)的基本單元，因此β-氨基酸的合成研究有廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

目前β-氨基酸的合成方法主要有 Rodionov法［5］，Arndt-Eistert法［6］和 Kibayashi法［7］等。本文以氰基乙酸乙酯(1)為起始原料，在強(qiáng)堿作用下與溴丙烷經(jīng)兩次烷基化反應(yīng)制得2-氰基-2-丙基-戊酸乙酯(3)；3中氰基經(jīng)Raney Ni催化還原為氨基得2-氨甲基-2-丙基-戊酸乙酯(4)；4經(jīng)水解合成了2，2-二丙基-β-丙氨酸(5，Scheme 1)，總收率37.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為化學(xué)純，其中乙醇經(jīng)鎂條回流后蒸餾除水。

1.2 合成

(1)2-氰基-戊酸乙酯(2)的合成［8］

冰浴冷卻下在反應(yīng)瓶中依次加入絕對(duì)乙醇33 mL和金屬鈉1.3 g(56.5 mmol)，攪拌下反應(yīng)至鈉塊反應(yīng)完畢；緩慢滴加1 2 mL(18.8 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)20 min；冷卻至室溫，緩慢滴加溴丙烷3.4 mL(37.6 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)8 h(體系由澄清變?yōu)榧t棕色懸濁液)。冷卻至室溫，旋蒸脫溶，加最少量水溶解，用DCM萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得紅棕色液體2 2.39 g(直接進(jìn)行下步反應(yīng))；1H NMR δ:0.96 (t，J=7.32 Hz，3H，1-H)，1.32(t，J=7.14 Hz，3H，5-H)，1.52～1.58(m，2H，2-H)，1.89～1.97(m，2H，3-H)，3.47～3.51(m，1H，CH)，4.27(q，2H，J=7.14 Hz，4-H)。

(2)3的合成

冰浴冷卻下在反應(yīng)瓶中依次加入絕對(duì)乙醇33 mL和金屬鈉1.3 g(56.5 mmol)，攪拌下反應(yīng)至鈉塊反應(yīng)完畢；緩慢滴加2 2.39 g，滴畢，回流反應(yīng)20 min；冷卻至室溫，緩慢滴加溴丙烷3.4 mL(37.6 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)8 h(體系由澄清變?yōu)榧t棕色懸濁液)。冷卻至室溫，減壓濃縮后用最少量水溶解，用DCM萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(EA)∶V(PE)=20∶1］純化得淡黃色液體3 1.93 g，兩步總收率51.2%；1H NMR δ: 0.92(t，J=7.32 Hz，6H，1，1'-H)，1.27～1.33 (m，5H，2，5-H)，1.70～1.72(m，2H，3-H)，1.74～1.76(m，2H，3'-H)，1.84～1.85(m，2H，3'-H)，4.23(q，J=7.14 Hz，2H，4-H)。

(3)4的合成

在高壓釜中依次加入3 0.5 g(2.53 mmol)，乙醇10 mL，氨水5 mL及Raney Ni 0.5 g(濕重)，用H2置換6次，通H2至4 MPa，于40℃反應(yīng)48 h。冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮后用DCM萃取，合并萃取液，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃綠色黏稠液體4 0.4 g，產(chǎn)率78.6%；1H NMR δ:0.89(t，J=7.20 Hz，6H，1，1'-H)，1.17～1.26(m，7H，2，2'，5-H)，1.48～1.54 (m，4H，3，3'-H)，2.79(s，2H，6-H)，4.12(q，J=7.14 Hz，2H，4-H)。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 1 g(4.97 mmol)和6 mol·L-1HCl溶液16.6 mL(99.4 mmol)，回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，減壓蒸干溶劑，殘余物用少量乙酸乙酯洗滌得白色固體 5 0.8 g，產(chǎn)率92.9%；1H NMR δ:0.88(t，J=7.20 Hz，6H，1-H)，1.15～1.54(m，4H，2，2'-H)，1.34～1.63 (m，4H，3，3'-H)，3.18(s，2H，6-H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)3合成

鑒于3的α-位是兩個(gè)對(duì)稱的烷基，我們?cè)噲D通過采用強(qiáng)堿NaH拔除α-位的兩個(gè)質(zhì)子，同時(shí)加大鹵代烷及堿用量，在1的α-位一次性實(shí)現(xiàn)雙烷基化。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示NaH為堿，無水THF為溶劑，室溫及加熱回流反應(yīng)都很難進(jìn)行完全，反應(yīng)48 h后仍有大量1沒有反應(yīng)。即使當(dāng)NaH及溴丙烷大大過量、多次添加，1仍有大量剩余，3的量很少，大部分為單取代產(chǎn)物2，使用相轉(zhuǎn)移催化劑結(jié)果也不理想。改用醇鈉為堿，在溴丙烷過量(4 eq～6 eq)條件下仍然生成2和3的混合物，2占主要成份，但反應(yīng)進(jìn)行較快，反應(yīng)進(jìn)行24 h后，反應(yīng)基本完全。

由于一鍋反應(yīng)不能很好實(shí)現(xiàn)雙烷基化，本文采用分步烷基化法。首先，在乙醇鈉作用下拔除α-位質(zhì)子，為防止酯交換引起產(chǎn)物復(fù)雜化，難以監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，采用乙醇為溶劑。無需加相轉(zhuǎn)移催化劑，1與2 eq溴丙烷反應(yīng)形成2與3的混合物，2無需分離純化，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)簡(jiǎn)單處理后即可直接進(jìn)行下步烷基化反應(yīng)，順利獲得3，兩步總收率51.2%。

(2)4合成

在4的合成中，氰基的還原反應(yīng)使用Raney Ni為催化劑，催化劑用量(濕重)為底物質(zhì)量一倍，同時(shí)采用混合溶劑［V(乙醇)∶V(氨水)= 2∶1］。加入氨水是為了防止生成還原產(chǎn)物的二聚體。為了避免3氨解，反應(yīng)溫度不宜過高，于40℃反應(yīng)2 d反應(yīng)進(jìn)行完全。

(3)5合成

實(shí)驗(yàn)中首先嘗試4在堿性條件下進(jìn)行水解，即使加入甲醇或THF增溶，回流過夜也難以反應(yīng)完全，且產(chǎn)物復(fù)雜，可能是分子內(nèi)或分子間氨基與酯基發(fā)生反應(yīng)所致。本文采用酸性條件下水解，質(zhì)子酸與氨基形成鹽保護(hù)了氨基，避免酰胺的形成導(dǎo)致產(chǎn)物復(fù)雜化。在酸性(6 mol·L-1HCl溶液)條件下回流反應(yīng)4 h，反應(yīng)體系為均相，水解順利進(jìn)行，蒸干溶劑即得5。

綜上所述，該合成方法除3需柱層析純化外，其余反應(yīng)均無需柱層析或重結(jié)晶，簡(jiǎn)單處理后即得較高純度產(chǎn)物。該方法可推廣到單取代，對(duì)稱雙取代及非對(duì)稱雙取代β-氨基酸及其衍生物的合成研究之中。

［1］Alcaide B，Almendros P，Aragoncillo C.β-Lactams: Versatile building blocks for the stereoselective synthesis of non-β-lactam products［J］.Chem Rev，2007，107 (11):4437-4492.

［2］Cheng R P，Gellman S H，DeGrado W F.β-Peptides: From structure to function［J］.Chem Rev，2001，101 (10):3219-3232.

［3］Hansen K B，Hsiao Y，Xu F，et al．Highly efficient asymmetric synthesis of Sitagliptin［J］.J.Am Chem Soc，2009，131(25):8798-8804.

［4］Guenard D，Guenritte-Voegelein F，Potier P.Taxol and taxotere:Discovery，chemistry，and structure-activity relationships［J］.Acc Chem Res，1993，26:160-167.

［5］Rodionov W M.Synthesis of beta-aryl-amino-ethanealpha，alpha-dicarbonic acids the mechanism of Knovenagel's synthesis of cinnamic acids［J］.J Am Chem Sci，1929，51(3):847-852.

［6］Plucinska K，Liberek B.Synthesis of diazoketones derived from α-amino acids；Problem of side reactions［J］.Tetrahedron，1987，43(15):3509-3517.

［7］Kaseda T，Kikuchi T，Kibayashi C.Enanticselective total synthesis of(+)-(S)-dihydroperiphylline［J］. Tetrahedron Lett，1989，30(34):4539-4542.

2，2-二丙基-β-丙氨酸的合成*

許景剛1，李桃桃2，趙玉燕2，吳德志2，張 振2，支永剛2，余洛汀1

Synthesis of 2，2-Dipropyl-β-alanine

XU Jing-gang1， LI Tao-tao2， ZHAO Yu-yan2，WU De-zhi2， ZHANG Zhen2， ZHI Yong-gang2， YU Luo-ting1
(1.State key laboratory of biotherapy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China)

Ethyl 2-cyano-2-propylvalerate(3)was obtained from ethyl cyanoacetate by two-step alkylation.Ethyl 2-amino-2-propylvalerate(4)was prepared by catalytic reduction of 3 with Raney Ni. 2，2-Dipropyl-β-alanine was synthesized by hydrolysis of 4.The total yield was 37.4%.The structures were confirmed by1H NMR.

ethyl cyanoacetate；β-amino acid；alkylation；synthesis

O623.736

A

1005-1511(2014)01-0108-03

2013-10-30；

2013-12-16

許景剛(1977-)，男，漢族，重慶人，碩士研究生，主要從事藥物合成及生物催化的研究。E-mail:xujinggang@126.com

支永剛，研究員，博士導(dǎo)師，Tel.028-85229766，E-mail:zhiyonggang@hotmail.com