TAPFOXJ1基因多態(tài)性與自身免疫性疾病相關(guān)性的研究進展

劉小琪+蘭麗珍

[摘要] 自身免疫性疾病（AD）是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應導致自身組織損害所引起的疾病。AD發(fā)病機制尚未明確，近年來國內(nèi)外學者越來越多地將目光投在遺傳背景上，欲從分子水平上探討其病因，特別是TAP、FOXJ1基因多態(tài)性與自身免疫性疾病的研究備受關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性疾?。籘AP；FOXJ1；基因；多態(tài)性

[中圖分類號] R593.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）05（b）-0195-03

Research progress of the relationship between TAP，F(xiàn)OXJ1 gene polymorphism and autoimmune disease

LIU Xiao-qi LAN Li-zhen

Department of Endocrinology,the First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001，China

[Abstract] Autoimmune diseases（AD）is the body′s own antigens to the immune response leading to its tissue damage caused by the disease.Its pathogenesis is not yet entirely clear.In recent years,more and more research had been done at the gene level in the domestic and overseas,to explore its pathogenesis from molecular level.Especially the research about TAP,FOXJ1 gene polymorphism and autoimmune disease has been concerned.

[Key words] Autoimmune disease;TAP;FOXJ1;Gene;Polymorphism

自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases，AD）是一組病因不明的慢性炎癥性疾病，基本特征是自身反應T、B細胞過度活化，自身抗體大量產(chǎn)生，致多系統(tǒng)、多器官廣泛損害。其發(fā)病機制暫不明確，目前認為是遺傳、免疫、復雜環(huán)境等因素相互作用的結(jié)果?？乖幚硐嚓P(guān)轉(zhuǎn)運體蛋白（transporter associated with antigen processing，TAP）屬于ABC轉(zhuǎn)運體家族的B族，內(nèi)源性抗原的處理和轉(zhuǎn)運均由ABCs執(zhí)行，若轉(zhuǎn)運體的基因發(fā)生突變和缺失，將導致內(nèi)源性抗原的加工處理、轉(zhuǎn)運呈遞等功能障礙。FOXJ1為叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXJ1可能參與抑制T細胞的活化過程。若抑制T細胞活化，Th1/Th2的平衡將受到影響，在此過程中通過抑制NF-κB減輕炎癥反應，從而提示FOXJ1可能是導致自身免疫性疾病發(fā)生的候選基因。本文綜述TAP、FOXJ1基因多態(tài)性與自身免疫性疾病相關(guān)性的研究進展。

1 TAP抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體蛋白

1.1 TAP結(jié)構(gòu)與功能

TAP異二聚體屬于ABC（ATP-binding cassette）轉(zhuǎn)運體家族的B族，是在第6號染色體短臂上，位于MHCⅡ類片段的DP和DQ之間[1]，由TAP1（ABCB2）及TAP2（ABCB3）兩個基因座位組成，編碼產(chǎn)物分別是TAP1和TAP2蛋白。TAP1基因大小約8.6 kb，其cDNA長2667 bp，有11個外顯子，在mRNA轉(zhuǎn)錄起始點的上游有一個72 bp序列，于mRNA多聚A尾前2 bp處終止。TAP2基因大小約10.2 kb，其cDNA長2553 bp，由于存在堿基的替代，它可編碼多種大小不同的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。TAP1和TAP2兩個蛋白在氨基酸順序、長度、功能區(qū)的結(jié)構(gòu)及預測的二級結(jié)構(gòu)等方面均很相似。人類TAP1蛋白由748個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約為81 000；TAP2蛋白由686個氨基酸組成，其相對分子質(zhì)量約為75 000。TAP基因是以TAP1和TAP2所形成的異二聚體為基礎(chǔ)發(fā)揮作用的，其中一個或兩個亞基的缺失可使MHCⅠ類分子在細胞表面的表達量急劇下降。近年研究發(fā)現(xiàn)，TAP基因與內(nèi)源性抗原的加工、提呈密切相關(guān)，是自身免疫性疾病的重要候選基因。

胞質(zhì)內(nèi)的內(nèi)源性抗原可被蛋白酶體分解為多個分子量不同的片段，由TAP轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，并在腔內(nèi)與MHCⅠ類分子結(jié)合，形成穩(wěn)定的MHC-抗原肽復合物，然后通過高爾基體輸送到細胞表面，從而將抗原提呈給CD8+ T細胞，引發(fā)特異性的細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）應答[2-4]。目前認為，免疫介導性疾病的發(fā)病與遺傳背景及內(nèi)源性自身抗原有關(guān)。內(nèi)源性抗原的處理和轉(zhuǎn)運由ABCs轉(zhuǎn)運執(zhí)行官運作，這個過程中任何基因的突變、序列的變化及數(shù)量的減少或消失等將導致轉(zhuǎn)運系統(tǒng)出現(xiàn)故障，內(nèi)源性抗原的分析處理、快遞等功能受到影響。因此，筆者大膽推測TAP基因發(fā)生變化可能會直接導致自身免疫性疾病的發(fā)生。

1.2 TAP基因多態(tài)性

TAP基因的多態(tài)性較多，研究發(fā)現(xiàn)，哺乳類動物中TAP基因多態(tài)性在不同種系以及同一種系的不同個體之間存在差異。目前發(fā)現(xiàn)，TAP1基因的多態(tài)性變異存在于該基因編碼的第254、333、370、518、637位和第9內(nèi)含子中。TAP2基因的多態(tài)性變異存在于該基因編碼的第379、565、665及687位中。對TAP基因多態(tài)性研究的意義在于：在內(nèi)源性抗原的加工和呈遞過程中，TAP的多態(tài)性可將不同的肽段轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，故不同個體的同一類MHCⅠ類分子所遞呈的抗原片段可有不同，對同一抗原的免疫應答可產(chǎn)生個體性差異，被感染細胞逃避了宿主的免疫監(jiān)視，最終導致自身免疫性疾病的發(fā)生。

1.3 TAP基因多態(tài)性與自身免疫性疾病

TAP基因在免疫應答中的作用使得大家日益關(guān)注其多態(tài)性的研究中，中外學者目前已發(fā)現(xiàn)TAP基因多態(tài)性與強直性脊柱炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚疾病（尋常性銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎）等自身免疫性疾病有密切關(guān)聯(lián)。Ramos等[4]觀察了390例具有白種人血統(tǒng)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并檢測TAP單核苷酸多態(tài)性，非條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，TAP2的G等位基因位點rs241453（P=1.3×10-6，OR=2.39）能夠增加個體罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風險，表明TAP2與SLE有顯著關(guān)聯(lián)。Feng等[5]對B27陽性的強直性脊柱炎患者、B27陰性的健康對照者及B27陽性的健康對照者進行TAP基因多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)TAP1的1910位點G等位基因（基因型AG）和TAP21693位點（基因型AA）能增加B27陰性的健康對照者患強直性脊柱炎的風險（P＜0.05）。Vasku等[6]研究了201名捷克銀屑病患者的TAP基因多態(tài)性與銀屑病患者家族史的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果表明，對于一級親屬有陽性家族史的銀屑病患者，有更顯著的TAP1 333位（Ile/Ile）基因多態(tài)性。目前TAP基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)性研究甚少，蔡夢茵等[7]采用ARMS方法，檢測我國華南地區(qū)漢族人中TAP1及TAP2基因多態(tài)性位點的分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAPID及TAP2A與Graves病的保護性相關(guān)，可能是Graves病的保護基因；而TAP1C及TAP2F與Graves病的易感性相關(guān)，可能是Graves病的易感基因。

2 FOXJ1

2.1 FOXJ1的結(jié)構(gòu)與功能

FOXJ1（forkhead-box J1）又名肝細胞核內(nèi)因子3（hepatocyte nuclear factor-3，HNF-3），也稱為forkhead homologue-4（HFH-4），是叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，是一類DNA結(jié)合區(qū)具有翼狀螺旋結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子[8]。FOXJ1位于染色體17q25，其cDNA的開放閱讀框架是由421個氨基酸組成，該開放閱讀框架包括幾個潛在的反式激活區(qū)域和一個保守的DAN結(jié)合基序。FOX家族成員均含有一個DNA結(jié)合基序，約由100個氨基酸組成。目前為止在不同種屬中已發(fā)現(xiàn)100多個FOX家族成員，其中人類至少有43個。FOX家族成員分為17個亞族，即FOXA~FOXQ[9-10]。其家族成員介入如胚胎發(fā)育、細胞周期調(diào)控、糖脂代謝、生物衰老和癌癥的發(fā)生等生物過程[11-13]。FOX家族與CD4+CD25+T細胞的發(fā)育有關(guān)，其突變的發(fā)生致調(diào)節(jié)性T細胞缺失，而引起自身免疫性的淋巴增多[14-15]。而Mottonon等[16]證實，RA患者關(guān)節(jié)滑液中CD4+CD25+T細胞表達增多，且FOX因子高表達。FOXJ1對呼吸道、生殖道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等中纖毛的發(fā)生起重要作用[17-20]，它還對胚胎期器官發(fā)育的左右軸不對稱有影響。FOXJ1可能參與抑制T細胞的活化過程。FOXJ1抑制T細胞活性的過程一部分是通過誘導NF-κB抑制劑的亞單位表達增多而實現(xiàn)的，IκBβ可阻斷NF-κB轉(zhuǎn)位至細胞核上，從而抑制NF-κB介導的轉(zhuǎn)錄活動，使NF-κB的下游產(chǎn)物如IL-2和γ干擾素等的生成受到抑制，進一步降低T細胞的活化[21]。FOXJ1可影響Th1/Th2的平衡，并且可通過抑制NF-κB而減輕炎癥反應，這些均提示FOXJ1在自身免疫性疾病研究中可能是重要的候選基因。

2.2 FOXJ1基因多態(tài)性及與自身免疫性疾病的關(guān)系

Bassuny等[22]證實FOX家族與1型糖尿病有關(guān)聯(lián)。而Li等[23]采用直接測序法掃描了32位無血緣關(guān)系的受試者的整個FOXJ1基因組，包括其啟動子區(qū)約2.2 kb，共發(fā)現(xiàn)了7個SNP位點，其中g(shù).-342G>C（rs880212）及g.-460C>T（rs880213）位于啟動子區(qū)域；g.1164G>C，g.1805G>T（rs1868823），g.1824C>G和g.1849G>C（rs1868824）位于第一內(nèi)含子區(qū)域；g.3375G>C（rs3192453）位于3′-UTR區(qū)域。我國學者張慶鎬等[24]亦用此方法得到了相似結(jié)果。FOXJ1與人類的變應性鼻炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的易感性有關(guān)。Li等[23]發(fā)現(xiàn)韓國人群中FOXJ1的三個基因位點g.-460C＞T，g.1805G＞T與g.3375G＞C的多態(tài)性與過敏性鼻炎的易感性相關(guān)（P分別等于0.0184、0.0076和0.0143），在其隨后的研究中又發(fā)現(xiàn)g.3375G＞C的基因多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性有關(guān)（P=0.0072），但在風濕性關(guān)節(jié)炎患者中未發(fā)現(xiàn)有此關(guān)聯(lián)。而崔善等[25]研究并未發(fā)現(xiàn)FOXJ1基因g.-460C>T，g.1805G>T和g.3375G>C位點的基因多態(tài)性和中國朝鮮族人群支氣管哮喘易感性之間有相關(guān)性。

3 小結(jié)

自身免疫性疾病的發(fā)病機制尚未明了，目前多認為是各種環(huán)境、遺傳因素等相互作用產(chǎn)生的自身免疫應答。而基因具有地域、種族、環(huán)境特異性。地域、種族、環(huán)境的不同，致病基因的易感性不同，這需要生物醫(yī)學工作者認真探索。現(xiàn)有研究表明，TAP、FOXJ1基因多態(tài)性在不同地區(qū)、不同人種、不同的自身免疫性疾病中有不同的表達，但具體機制仍不明確，有待進一步研究，從而可以為當?shù)刈陨砻庖咝约膊〉脑\斷、治療、預后提供幫助。

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（收稿日期：2014-03-14 本文編輯：林利利）