王寧寧 陳邦（連云港潤眾制藥有限公司 江蘇 連云港 222000）

查爾酮類化合物是以苯甲醛與苯乙酮經不同方法發(fā)生羥醛縮合而得到的一類衍生物，其基本骨架的化學名稱為1,3-二苯基丙烯酮，廣泛存在于自然界甘草、紅花等多種藥用植物中，是一類天然有機化合物。由于其分子柔性較大，可以與不同的受體結合，因而表現(xiàn)出多種生物學活性，主要有化學預防、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗HIV、抗寄生蟲等[1,2]。本文綜述了合成查爾酮常規(guī)的酸、堿性催化方法和化學預防中的Nrf2激活活性。

一、合成方法

近年來，各種催化劑的發(fā)現(xiàn)、反應條件的優(yōu)化以及超聲、微波技術的應用，使得查爾酮的合成方法非常多樣化。但是，查爾酮的經典合成方法是使用強酸或強堿催化羥醛縮合。

1.堿性催化劑

使用堿性催化劑催化合成查爾酮是目前最為常用的方法，VineetKumar以乙醇、LiOH·H2O為條件，在室溫下反應2小時，制備了59個查爾酮衍生物[3]。另外，以氫氧化鈉/乙醇[1]、氫氧化鉀/甲醇[2]等體系的方法也很常見。

2.酸性催化劑

關麗萍等人應用弱酸硼酸作為催化劑，并用高沸點的乙二醇為溶劑，在120℃反應6h，就得到各種羥基查爾酮衍生物[4]。許多路易斯酸如AlCl3，F(xiàn)eCl3，ZnCl2等都可以催化羥醛縮合。

此外，還有微波催化合成[5]、超聲波合成[6]以及吳浩等發(fā)現(xiàn)的綠色合成新方法，可實現(xiàn)循環(huán)使用、無污染合成[7]。

二、Nrf2/ARE通路的激活

Nrf2是近年來化學預防領域的一個重要靶標。它的作用機理是：正常狀態(tài)下，細胞質中的Nrf2與Keap1結合并處于活性相對抑制狀態(tài)，Nrf2被不斷降解，維持在一個較低的水平。在活性氧ROS或親電劑等氧化應激作用下，Keap1的半胱氨酸的巰基被氧化或烷基化，Nrf2趨于穩(wěn)定。此時，新合成的Nrf2積聚并轉移入核，通過核內bZIP蛋白即MafF/G/K，形成異二聚體結合到ARE上（存在于二項酶基因序列啟動子處），招募CBP，參與下游二相代謝酶如GST、NQO-1和HO-1的調控，發(fā)揮化學預防作用。

查爾酮衍生物在MCF-7細胞中通過激活Nrf2誘導谷胱甘肽GSH的合成[2]，在人上皮細胞和小鼠中可以激活Nrf2，誘導其下游二項酶GCLM，NQO-1和HO-1的轉錄激活，發(fā)揮化學預防作用[3]。

此外，查爾酮衍生物還具有抗腫瘤、抗炎、抗寄生蟲、抗菌、抗HIV、抗血小板凝集等多種生物學活性[8-10]。

結論

綜上所述，查爾酮的合成具有多種多樣的方法，為后續(xù)研究提供了極大的便利。近年來，眾多學者圍繞查爾酮進行了大量的結構修飾工作，并對其構效關系進行了研究，以期獲得高效低毒的查爾酮類化合物。研究表明，查爾酮類化合物藥理活性廣泛、安全、結構簡單且制備方便，是一個良好的藥物開發(fā)苗頭化合物。今后，進一步研究其結構、活性以及毒性的關系，開發(fā)查爾酮類藥物將是一項十分重要和有價值的工作。

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[4]關麗萍,尹秀梅,全紅梅,等.羥基查爾酮類衍生物的合成[J].有機化學,2004,24(10):1274-1277.

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[6]黃丹,江國慶.超聲技術在查爾酮合成中的應用研究[J].有機化學,2002,22(12):1057-1059.

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