張 興，米佳麗，尹懷文*，李鐘勇，顧 平，袁 琳

0 引言

β-內酰胺類抗菌藥物因其安全高效在臨床上應用較為廣泛，是眾多臨床治療指南推薦的首選抗感染藥物[1-4]。但是，在使用過程中，尤其是用藥療程超過2周時，該類藥物的安全性有所降低。有文獻報道，經β-內酰胺類抗菌藥物治療的患者，約5%～34%會發(fā)生嚴重的白細胞減少，許多患者同時還會伴有發(fā)熱、皮膚癥狀等反應[5]。而這些癥狀的出現(xiàn)往往會誤導治療，導致治療方案調整不及時，出現(xiàn)更加嚴重的后果。目前，該不良反應發(fā)生的作用機制尚不明確，有文獻報道，中性粒細胞減少是多種因素綜合作用的結果，同時,還可能與藥物介導的免疫反應或直接的骨髓細胞毒作用有關[6-7]。因此，如何安全、合理、高效地使用β-內酰胺類抗菌藥物仍是臨床上亟待解決的問題。

近年來，國內已有關于β-內酰胺類抗菌藥物致白細胞減少的不良反應報道，大部分病例停藥及對癥治療1周后，中性粒細胞和白細胞計數(shù)可恢復正常[8-11]。而轉歸后抗感染治療方案的選擇，是困擾眾多臨床醫(yī)生的難題。基于此，本文就某三甲醫(yī)院2010年1月至2013年6月收治的70例白細胞減少患者再次使用抗感染藥物的病例資料，通過對照不同的治療方案對患者的臨床癥狀、實驗室參數(shù)等指標的影響，以優(yōu)化臨床治療方案，提高醫(yī)療水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集某三甲醫(yī)院2010年1月至2013年6月收治的所有疑似β-內酰胺類抗菌藥物致白細胞減少的病例，其中，篩選白細胞計數(shù)恢復后再次使用抗感染藥物治療的病例共70例作為研究對象。

1.2 診斷標準 70例患者均符合白細胞減少癥診斷標準，即外周血白細胞絕對計數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L。所有18歲以下、妊娠或哺乳期婦女、合并其他重癥疾病的病例除外。

1.3 治療方法 70例白細胞減少癥患者均停用β-內酰胺類抗菌藥物，并給予對癥治療后，患者中性粒細胞和白細胞計數(shù)恢復正常。白細胞計數(shù)的正常范圍為(4.0～10.0)×109/L，中性粒細胞數(shù)的正常范圍為50%～70%。根據患者再次使用抗感染藥物的類型將研究對象分為2組。β-內酰胺組：白細胞計數(shù)恢復正常后，再次給予β-內酰胺類抗菌藥物治療，39例；其他抗菌藥物組：白細胞計數(shù)恢復正常后，給予其他抗菌藥物(β-內酰胺類抗菌藥物除外)治療，31例。監(jiān)測指標時間為再次使用抗菌藥物后第7天。治療期間每3天查血常規(guī)1次，若白細胞數(shù)低于2.0×109/L，每日查血常規(guī)。

1.4 評價指標 細菌學指標包括血清白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)以及炎癥因子C-反應蛋白(CRP)，評價急性反應狀態(tài)。生化指標包括血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、ALT、AST，評價肝腎功能。

2 結果

在2010年1月至2013年6月期間，按照研究對象要求，該三甲醫(yī)院共篩選出白細胞計數(shù)恢復后再次使用抗感染藥物治療的病例70例。在70例患者中，男33例，女37例。兩組患者的具體特征數(shù)據見表1。

表1 兩組患者的基本情況

70例患者中，全部有炎癥反應表現(xiàn)，指標高于參考值，見表2。通過比較兩組患者的所有監(jiān)測的臨床參數(shù)，使用β-內酰胺類抗菌藥物控制感染對部分臨床參數(shù)和癥狀有一定的影響。從實驗室指標來看，β-內酰胺組患者的感染相關指標與其他抗菌藥物組比較差異無統(tǒng)計學意義。而血肌酐、ALT和AST方面，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而尿素氮無顯著變化。規(guī)范合理的控制感染，對白細胞減少患者轉歸后的抗感染治療具有一定的作用。

表2 兩組患者調整方案后的臨床參數(shù)對比情況

3 討論

本研究的兩組患者中，使用β-內酰胺類抗菌藥物控制感染對部分臨床參數(shù)有一定的影響。β-內酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數(shù)均低于其他抗菌藥物組的患者，差異具有統(tǒng)計學意義。而其他參數(shù)如血紅蛋白、WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、CRP、BUN，雖然部分數(shù)據其他抗菌藥物組結果偏高，但差異無統(tǒng)計學意義。

3.1 β-內酰胺類抗菌藥物致白細胞減少的作用機制 白細胞減少癥是指一種由多種因素導致的外周血白細胞計數(shù)持續(xù)低于4×109/L的臨床綜合征。中度和重度減少者易發(fā)生感染和出現(xiàn)疲乏、無力、頭暈、食欲減退等癥狀，病死率較高。一般停藥及對癥治療1周后，患者中性粒細胞和白細胞計數(shù)可恢復正常。有文獻報道，白細胞減少癥可能與遺傳、藥代動力學異常和骨髓異常等因素有關。目前，該不良反應發(fā)生的作用機制尚不明確，有文獻報道中性粒細胞減少是多種因素綜合作用的結果，同時還可能與藥物介導的免疫反應或直接的骨髓細胞毒作用有關[12-13]。因此，在白細胞減少癥治愈后，還應囑咐患者定期監(jiān)測血常規(guī)、生化及各種炎癥因子等，密切觀察患者病情變化。因為引起白細胞減少癥的原因復雜，若因遺傳等因素引起的白細胞減少癥仍可復發(fā)。

3.2 合理的抗感染治療對疾病的進展影響顯著 眾所周知，白細胞減少癥患者免疫力低下，一旦出現(xiàn)感染，如果治療不及時會導致嚴重的后果。即使白細胞計數(shù)恢復正常后，抗感染治療仍應遵循及時、安全、有效的原則。因此，轉歸后抗感染藥物的選擇顯得尤為重要。目前，大多數(shù)國內外指南均推薦β-內酰胺類抗菌藥物作為各種危重癥感染的首選藥物之一。在研究中，再次使用β-內酰胺類抗菌藥物治療的患者，與其他抗菌藥物組相比較，感染相關的實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義?？梢?，抗感染藥物的種類對治療的影響較小，應安全、足量、足療程地合理使用。

3.3 重點關注再次使用β-內酰胺類抗菌藥物的安全性 在研究的兩組患者中，無論是β-內酰胺類，還是其他抗菌藥物，大多數(shù)患者感染相關的炎性指標有所下降，癥狀明顯緩解。再次使用β-內酰胺類抗菌藥物的患者，均未出現(xiàn)白細胞減少，分析原因可能與該類藥物的安全性和使用的規(guī)范性較高有關。與其他大部分抗菌藥物相比，β-內酰胺類抗菌藥物高效低毒，若嚴格控制用藥指征，可作為轉歸后抗感染治療的首選藥物之一[14]。同時，應嚴格掌握該類藥物的用藥時機及用藥劑量等問題。有文獻報道，β-內酰胺類所致的白細胞減少癥未轉歸時，換用同類抗菌藥物抗感染后反而加重病情導致死亡[15]。因此，對于β-內酰胺類抗菌藥物相關的白細胞減少癥患者，再次使用該類藥物應在轉歸后使用，而不應在出現(xiàn)白細胞減少期間使用。

3.4 重點關注其他抗感染藥物的用藥安全性 本研究結果顯示，β-內酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數(shù)均低于其他抗菌藥物組的患者，差異具有統(tǒng)計學意義。在研究中，使用的其他抗菌藥物主要包括喹諾酮類、大環(huán)內酯類、糖肽類、氨基糖苷類等。引起血肌酐、轉氨酶異常的原因較多，分析原因可能與部分患者使用氨基糖苷類和糖肽類等具有較強的肝腎毒性的藥物有關。雖然換用其他抗菌藥物可能避免再次發(fā)生白細胞減少癥，但是選擇其他抗菌藥物應慎重，尤其是用藥安全性。因此，首選治療方案仍應權衡利弊，盡量避免毒副作用較大的藥物。

綜上所述，合理地使用β-內酰胺類抗菌藥物，尤其是曾出現(xiàn)不良反應的患者，是抗感染治療的重要基礎。對β-內酰胺類抗菌藥物導致白細胞減少的患者，轉歸后仍可再次使用該類藥物。雖然曾出現(xiàn)的白細胞減少會加重感染，加大治療難度，但臨床治療效果顯著。因此，在臨床上，再次使用β-內酰胺類抗菌藥物抗感染治療仍可作為治療方案的首選。

參考文獻：

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[S].2010年版.化學藥與生物制品卷.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:459.

[2] 趙信超.頭孢菌素類抗生素的臨床應用[J].中華實用醫(yī)藥雜志,2008,8(10):103.

[3] 張興,米佳麗.重癥監(jiān)護病房患者應用哌拉西林/舒巴坦的合理性分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2012,12(1):77-79.

[4] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:44.

[5] 浦權.藥源性血液病[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1987:149-177.

[6] 張樹平,李立宏.藥源性粒細胞減少癥與粒細胞缺乏癥研究現(xiàn)狀[J].河北北方學院學報(醫(yī)學版),2005,22(6):16.

[7] 張贊玲,尹桃.靜脈滴注哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉致白細胞、血小板減少1例[J].中南藥學,2006,4(6):45.

[8] 管玫,陳玲,陳俞先,等.抗菌藥物不良反應文獻分析[J].中國藥房,2008,19(32):2539.

[9] 米佳麗,張興.頭孢曲松聯(lián)合青霉素致白細胞減少癥1例[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2013,13(9):862-863.

[10]張贊玲,尹桃.靜脈滴注哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉致白細胞、血小板減少1例[J].中南藥學，2006,4(6):117.

[11]Abbas MT.Life-Threatening Neutropenia[J].Journal of Clinical and Diagnostic Research,2007,1(5):404-406.

[12]Kaaja R,Valtonen VV.Leucopenia associated with beta-lactam antibiotic therapy[J].Acta Med Scand,1984,216(5):531-534.

[13]張樹平,李立宏.藥源性粒細胞減少癥與粒細胞缺乏癥研究現(xiàn)狀[J].河北北方學院學報(醫(yī)學版),2005,22(6):58.

[14]米佳麗,張興,顧平.113例抗病原微生物藥致不良反應報告分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2010,10(10):942-944.

[15]Whitman CB,Joseph JM,Sjoholm LO.Cephalosporin-induced leukopenia following rechallenge with cefoxitin[J].Ann Pharmacother,2008,42(9):1327-1332.