陳園純 王承黨 莊則豪 陸 崠 丁 健

福建省立醫(yī)院消化內(nèi)科1(350001) 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室2

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)具有慢性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，復(fù)診率很高，可嚴(yán)重影響患者的工作和生活，并消耗大量醫(yī)療資源。研究表明焦慮、抑郁可誘發(fā)或加重FD癥狀，抗抑郁、抗焦慮治療對FD有一定療效[1]。但標(biāo)準(zhǔn)劑量抗焦慮、抗抑郁藥起效慢，不良反應(yīng)多且出現(xiàn)早，影響了患者治療的順應(yīng)性，成為治療中斷的重要原因。目前低劑量抗焦慮、抗抑郁藥對FD的療效及其不良反應(yīng)的研究較少見。本研究通過給予伴或不伴焦慮、抑郁狀態(tài)FD患者低劑量抗焦慮抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛片，旨在觀察其療效，從而為低劑量抗焦慮抑郁藥治療FD提供理論依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取2011年9月～2012年3月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科門診就診的FD患者200例，F(xiàn)D的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)參照羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，性別不限；②近3個月內(nèi)未服用過抗抑郁藥或安定類藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期婦女；②伴有重疊綜合征，如重疊腸易激綜合征、胃食管反流病等；③有酒精或藥物濫用史；④青光眼病史；⑤伴有氟哌噻噸美利曲辛過敏史以及說明書提及的禁忌證者；⑥不愿意進(jìn)一步提供病史者。本研究方案經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意，入選者均填寫知情同意書。

二、研究方案

本研究為隨機(jī)、前瞻性、單中心、開放性、對照研究。根據(jù)數(shù)字表法將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的FD患者隨機(jī)分為對照組(C組)和研究組(S組)，每組各100例。C組患者給予雷貝拉唑鈉(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)10 mg qd+枸櫞酸莫沙必利(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)5 mg tid；S組患者在C組治療方案基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麥靈北制藥有限公司)10.5 mg qd(早餐前口服)，兩組療程均為8周，結(jié)束后繼續(xù)隨訪4周。

于研究開始時(W0)、治療后第4周末(W4)、第8周末(W8)、第12周末(W12)，兩組FD患者分別評定FD癥狀量表(functional dyspepsia rating scale, FDRS)；在W0、W8時分別評定焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)和抑郁自評量表 (self-rating depression scale, SDS)。

FDRS總分共計(jì)36分，各評定條目按嚴(yán)重程度分級：0分，沒有癥狀；1分，輕度，輕微癥狀，或偶爾發(fā)作(每周1～2次)，需提醒才會引起注意；2分，中度，癥狀較明顯，或發(fā)作頻率較頻繁(每周3～5次)，不影響生活、工作；3分，重度，癥狀比較重，或發(fā)作頻繁(>5次/周)，影響日常生活或工作。SAS分界值為50分，其中50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，>69分為重度焦慮。SDS分界值為53分，其中53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72分為重度抑郁。

分別計(jì)算治療后FDRS、SAS、SDS評分減分率，減分率(%)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。減分率≥80%為顯效，79%～50%為有效，<50%為無效。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

200例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的FD患者隨機(jī)分成S組和C組，入組時兩組的性別構(gòu)成、平均年齡、FDRS評分、SAS評分、SDS評分等相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，說明基線水平具有可比性。C組10例患者不伴有焦慮，輕度焦慮51例，中度焦慮28例，重度焦慮11例；10例不伴有抑郁，輕度抑郁54例，中度抑郁25例，重度抑郁11例。S組8例患者不伴有焦慮，輕度焦慮52例，中度焦慮30例，重度焦慮10例；8例不伴有抑郁，輕度抑郁49例，中度抑郁33例，重度抑郁10例。兩組間焦慮、抑郁程度相比無明顯差異(P>0.05)。S組分別有84例和81例患者完成8周和12周隨訪，C組分別為83例和80例。

表1 兩組的基線數(shù)據(jù)比較

二、療效分析

治療第8周和第12周時，C組不伴焦慮抑郁狀態(tài)者、伴輕-中度焦慮抑郁狀態(tài)者的FDRS評分均顯著低于治療前評分(P=0.000)；治療第8周時SAS、SDS評分較治療前稍有降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；伴重度焦慮抑郁FD患者的FDRS、SAS、SDS評分與治療前相比均無明顯差異(P>0.05)(見表2)。

治療第8周和第12周時，S組所有亞型FD患者FDRS評分均明顯低于治療前評分(P=0.000)，且顯著低于同時間點(diǎn)C組(P=0.000)；伴有輕-中度、重度焦慮抑郁的FD患者SAS、SDS評分較治療前明顯下降(P=0.000)，伴有輕-中度焦慮抑郁FD患者SAS、SDS評分又顯著低于同時間點(diǎn)C組(P=0.000)(見表2)。

治療第8周時，S組伴有輕-中度焦慮抑郁FD患者的FDRS、SAS、SDS減分率均顯著高于C組(P=0.000)；不伴焦慮抑郁、伴重度焦慮抑郁組的FDRS減分率顯著高于C組(P=0.001)，而SAS、SDS減分率無明顯差異(見表3)。

治療第8周時，S組不伴焦慮抑郁、伴輕-中度焦慮抑郁FD患者的治療總有效率分別為100%、93.2%，均顯著高于C組的37.5%和79.7%(P=0.028，P=0.021)，重度焦慮抑郁患者的有效率無明顯差異(P=0.061)(見表4)。

三、不良反應(yīng)

S組10例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中4例口干、口苦，6例嗜睡，多為輕-中度；C組8例發(fā)生不良反應(yīng)，其中3例排便次數(shù)增多，5例發(fā)生腸鳴和痙攣。上述不良反應(yīng)多在用藥第1～3 d出現(xiàn)，未停藥，可自行緩解，不影響繼續(xù)治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(10.0%對8.0%，P>0.05)。

表2 兩組治療前后各指標(biāo)變化

*與同組W0時間點(diǎn)比較，P=0.000；#與同時間點(diǎn)C組比較，P=0.000

表3 治療第8周時不同F(xiàn)D患者減分率比較

表4 治療第8周時兩組的臨床療效比較n (%)

討 論

人群中FD的發(fā)病率約20%～40%，大部分FD患者合并不同程度和(或)不同類型的精神心理障礙。本組200例FD患者中，90%合并不同程度的焦慮、抑郁狀態(tài)，可能與來我院(三級甲等醫(yī)院)就診的部分患者為“難治性功能性胃腸病”有關(guān)。焦慮、抑郁屬于精神-心理異常，精神-心理因素可通過腦-腸軸影響胃腸功能，精神-心理因素、腹腔內(nèi)臟感覺和胃腸動力之間常存在相互影響[3]。精神-心理異?？烧T發(fā)或加重胃腸道癥狀，而胃腸道癥狀改善后也可能使伴隨的焦慮抑郁癥狀獲得部分緩解，因此，對于胃腸道癥狀和精神-心理異常均比較明顯的FD患者，可能需接受抗焦慮抑郁藥物治療來阻斷這種負(fù)性循環(huán)。Hojo等[1]的meta分析納入了13篇較高質(zhì)量的研究，其中11篇證實(shí)抗焦慮、抗抑郁治療對FD有效。

目前臨床上常用的抗焦慮抑郁藥包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)等。TCAs可通過中樞和外周神經(jīng)機(jī)制減少腸道傷害性刺激引起的神經(jīng)沖動傳入，可能成為腸易激綜合征的治療藥物[4]，臨床研究發(fā)現(xiàn)TCAs能減輕FD患者對軀體疼痛的敏感性、改善睡眠[5]；但SSRI、SNRI等新型抗抑郁藥物對FD的療效尚有爭議[6-8]，而且這些抗抑郁藥不良反應(yīng)常見，如焦慮、心悸、出汗、口干、困倦、便秘等，不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間甚至早于其顯效時間，影響患者的治療順應(yīng)性。

目前尚缺乏低劑量抗焦慮抑郁藥物對FD療效的臨床研究。氟哌噻噸美利曲辛片是二鹽酸氟哌噻噸(flupentixol dihydrochloride)和鹽酸美利曲辛(melitracen hydrochloride)的復(fù)合制劑。氟哌噻噸屬硫雜蒽類抗精神病藥物，對突觸后膜多巴胺D1受體和突觸前膜多巴胺D2受體具有很強(qiáng)的親和力，是多巴胺受體拮抗劑。不同劑量的氟哌噻噸具有不同的藥理作用：高劑量氟哌噻噸(5～8 mg/d)主要拮抗突觸后膜多巴胺D1受體，降低多巴胺能活性；低劑量氟哌噻噸主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體(D2受體)，促進(jìn)多巴胺合成和釋放，使突觸間隙中多巴胺含量增加，具有抗焦慮、抗抑郁的作用[9-10]。美利曲辛屬TCAs，作用于突觸前膜，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-HT)的再攝取，提高突觸間隙中兩者的含量。每片氟哌噻噸美利曲辛片中含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg，分別為抗精神病治療劑量的1/10和1/20。因此，氟哌噻噸美利曲辛的兩種成分不影響各自單獨(dú)的藥動學(xué)特性，并可在療效上起協(xié)同作用，而不良反應(yīng)方面兩者相互拮抗，如美利曲辛可降低氟哌噻噸的錐體外系癥狀，氟哌噻噸可減弱美利曲辛的抗膽堿能作用。本研究采用低劑量氟哌噻噸美利曲辛(每天1片)治療FD患者，結(jié)果顯示伴輕-中度焦慮抑郁狀態(tài)以及伴重度焦慮抑郁狀態(tài)FD患者的SAS、SDS和FDRS評分在治療8周后均較基線期明顯降低，盡管伴有重度焦慮抑郁狀態(tài)FD患者的SAS、SDS減分率與對照組無明顯差異，但FDRS的減分率明顯高于對照組，提示聯(lián)合低劑量氟哌噻噸美利曲辛能有效調(diào)節(jié)伴輕-中度焦慮抑郁狀態(tài)、或伴重度焦慮抑郁狀態(tài)FD患者的焦慮抑郁，顯著提高胃腸道癥狀改善率，提高生活質(zhì)量，且氟哌噻噸美利曲辛的不良反應(yīng)與對照組相比并未明顯增加。一般而言，對于伴隨重度焦慮抑郁狀態(tài)的FD患者、或伴有焦慮癥和抑郁癥的患者，如使用低劑量氟哌噻噸美利曲辛無效，加大劑量常亦無明顯效果，可能需接受心理科進(jìn)一步咨詢和治療。

此外，在不伴焦慮抑郁狀態(tài)的FD患者中，雖然氟哌噻噸美利曲辛并不能降低SAS、SDS評分，但FDRS評分較對照組明顯降低，減分率明顯提高，提示氟哌噻噸美利曲能改善不伴焦慮抑郁FD患者的胃腸道癥狀。因此，低劑量氟哌噻噸美利曲辛改善FD患者癥狀的作用可能部分獨(dú)立于其抗焦慮、抗抑郁作用，這與多項(xiàng)國外研究結(jié)論一致[8,11-12]。氟哌噻噸美利曲辛的這種作用可能與5-HT、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)、脊髓神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度等有關(guān)[13]。

綜上所述，低劑量氟哌噻噸美利曲辛能明顯改善伴或不伴焦慮抑郁狀態(tài)的FD患者胃腸道癥狀，同時緩解輕-中度焦慮抑郁患者的焦慮抑郁狀態(tài)，改善生活質(zhì)量，且未出現(xiàn)影響患者治療順應(yīng)性的不良反應(yīng)。氟哌噻噸美利曲辛改善FD胃腸道癥狀的作用可能部分獨(dú)立于其抗焦慮、抗抑郁作用。因此，可考慮將其作為FD的一線治療藥物，特別適合于伴有輕-中度焦慮抑郁狀態(tài)患者。

1 Hojo M, Miwa H, Yokoyama T, et al. Treatment of functional dyspepsia with antianxiety or antidepressive agents: systematic review[J]. J Gastroenterol, 2005, 40 (11): 1036-1042.

2 Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅲ process[J]. Gastroenterology, 2006, 130 (5): 1377-1390.

3 Fischler B, Tack J, De Gucht V,et al. Heterogeneity of symptom pattern, psychosocial factors, and pathophysiological mechanisms in severe functional dyspepsia[J]. Gastroenterology, 2003, 124 (4): 903-910.

4 Su X, Gebhart GF. Effects of tricyclic antidepressants on mechanosensitive pelvic nerve afferent fibers innervating the rat colon[J]. Pain, 1998, 76 (1-2): 105-114.

5 Mertz H, Fass R, Kodner A, et al. Effect of amitriptyline on symptoms, sleep, and visceral perception in patients with functional dyspepsia[J]. Am J Gastroenterol, 1998, 93 (2): 160-165.

6 van Kerkhoven LA, Laheij RJ, Aparicio N, et al. Effect of the antidepressant venlafaxine in functional dyspepsia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6 (7): 746-752.

7 Talley NJ, Herrick L, Locke GR. Antidepressants in functional dyspepsia[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2010, 4 (1): 5-8.

8 Tan VP, Cheung TK, Wong WM, et al. Treatment of functional dyspepsia with sertraline: a double-blind randomized placebo-controlled pilot study[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18 (42): 6127-6133.

9 Kühn KU, Quednow BB, Landen H, et al. Quality of life and therapeutic result in outpatients with schizophrenia under flupenthixol treatment[Article in German] [J]. Fortschr Neurol Psychiatr, 2004, 72 (7): 397-403.

10 Hertling I, Philipp M, Dvorak A, et al. Flupenthixol versus risperidone: subjective quality of life as an important factor for compliance in chronic schizophrenic patients[J]. Neuropsychobiology, 2003, 47 (1): 37-46.

11 Hashash JG, Abdul-Baki H, Azar C, et al. Clinical trial: a randomized controlled cross-over study of flupenthixol + melitracen in functional dyspepsia[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27 (11): 1148-1155.

12 Creed F. How do SSRIs help patients with irritable bowel syndrome[J]? Gut, 2006, 55 (8): 1065-1067.

13 Willert RP, Woolf CJ, Hobson AR, et al. The development and maintenance of human visceral pain hypersensitivity is dependent on the N-methyl-D-aspartate receptor[J]. Gastroenterology, 2004, 126 (3): 683-692.