許林

自國(guó)際抗癌聯(lián)合會(huì)(UICC)1968年首次頒布肺癌TNM分期以來，30余年間TNM分期先后進(jìn)行了6次改版，最新版惡性腫瘤的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)于2009年頒布實(shí)施［1］，這是全球腫瘤研究和治療領(lǐng)域的一件大事，它是推動(dòng)新一輪腫瘤診斷和治療技術(shù)發(fā)展的重要指導(dǎo)性文件，將為人類抗腫瘤事業(yè)發(fā)揮極為重要的作用。新的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)作為其中的重要組成部分，也在2009年發(fā)布。為此，國(guó)際肺癌研究中心(IASLC)早在1998年就啟動(dòng)了新一輪肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)修訂的研究計(jì)劃，其第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)的修訂稿已于2007年8月完成，并刊登于《Journal ThoracicOncology》(Volume2，Number 8，August 2007)，其研究成果是2009年新版UICC肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)的主要依據(jù)。目前，世界各國(guó)使用的UICC第6版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)是2002年頒布的，它繼續(xù)沿用了1997年第5版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，至今已有10年未修訂。在過去的10年中，肺癌的研究和診治領(lǐng)域有了巨大的發(fā)展和長(zhǎng)足進(jìn)步，舊的分期標(biāo)準(zhǔn)暴露出一些問題，迫切需要對(duì)其進(jìn)行修訂，正是在這樣的大背景下，新的國(guó)際肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)的修訂計(jì)劃在IASLC的牽頭下進(jìn)行了卓有成效的工作，此次新分期共收集了1990～2000年來自19個(gè)國(guó)家46個(gè)研究中心的67725例肺癌患者的臨床資料［2］，入組臨床病例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過前6版總的病例數(shù)，且不只是局限于歐美國(guó)家，因而更具廣泛性和權(quán)威性。第7版的大體結(jié)構(gòu)仍與第5、6版相似，但細(xì)節(jié)方面做了一些改動(dòng)，較以前的各個(gè)版本更具有科學(xué)性及說服力。

1 新版TNM分期主要變更內(nèi)容

1.1 將T1期進(jìn)一步劃分為T1a期(≤2 cm)和 T1b期(＞2 cm，≤3 cm)，這是因?yàn)樵跊]有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，T1a和T1b患者的5年生存率有一定差異(51%比47%)。

1.2 將T2期進(jìn)一步劃分為T2a(＞3 cm，≤5 cm)和 T2b(＞5 cm，≤7 cm)，其原因是在沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，T2a和T2b患者的5年生存率相差14%(45%比31%)。

1.3 將以往分期中腫瘤＞7 cm的T2期歸為T3期，原因?yàn)閮烧呔哂邢嗨频闹形簧嫫凇?/p>

1.4 將以往T4分期中原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)歸為T3期，這是因?yàn)榇祟惢颊叩?年生存率(25%)明顯優(yōu)于T4期患者(7%)。

1.5 將以往M1分期中原發(fā)腫瘤所在肺葉以外的同側(cè)肺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)歸為 T4期［3］，因?yàn)榇祟惢颊哳A(yù)后與T4期患者相似，甚至優(yōu)于后者(5年生存率為10%比7%)。

1.6 將以往分期中胸膜轉(zhuǎn)移(惡性胸腔積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移)的T4期患者歸為M1期，這是由于此類患者的5年生存率僅為2%，明顯劣于T4期患者(7%)。

2 肺癌TNM分期第7版與第5、6版研究背景的比較

肺癌TNM分期第7版與第5，6版相比，在國(guó)際上具有更高的權(quán)威性和認(rèn)同度。1997年頒布的第5版國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(包括2002年頒布的與第5版完全相同的第6版)，使用至今已經(jīng)整整10年了。但是，當(dāng)時(shí)的分期還存在以下局限性:(1)樣本量相對(duì)較小:其依據(jù)來自于從1975～1988年積累的5319例非小細(xì)胞肺癌的病例;(2)臨床分期并不十分準(zhǔn)確:當(dāng)時(shí)胸部CT檢查尚未被廣泛應(yīng)用于臨床工作來幫助判斷臨床分期;(3)數(shù)據(jù)不具廣泛性和代表性:被用于研究的病例資料主要來自于同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)(4351例患者來自MD Anderson癌癥中心)，并且這些研究對(duì)象主要是以外科手術(shù)治療為主的病例，而不是目前普遍采用的多種治療模式的病例;(4)缺乏內(nèi)部及外部的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。近20年來診斷技術(shù)及治療模式都發(fā)生了巨大的變化，越來越多的國(guó)際研究資料指出了第5、6版的局限性和存在的問題，并建議進(jìn)一步修改國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。而IASLC早在1998年就啟動(dòng)了新一輪肺癌分期修訂的研究計(jì)劃，UICC表示將此項(xiàng)研究成果作為制訂第7版惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)肺癌部分的主要參考資料來源，并獲得了美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)的資金資助。此項(xiàng)計(jì)劃的研究對(duì)象是來自于1990～2000年被診斷為肺癌的病例，之所以選取這個(gè)時(shí)間段，是因?yàn)檫@10年間國(guó)際上對(duì)于肺癌分期的方法相對(duì)恒定，并且留有5年的時(shí)間觀察其5年生存率;數(shù)據(jù)來源于全球19個(gè)國(guó)家的46個(gè)研究中心，具有較好的代表性及普遍性。研究之初共有100869例患者入選，經(jīng)過篩選剔除了不符合標(biāo)準(zhǔn)的一些病例(包括細(xì)胞類型不明確，分期、治療、隨訪信息資料不充足等)，有81015例被保留，其中67725例為非小細(xì)胞肺癌，13290例為小細(xì)胞肺癌。只針對(duì)67725例非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了分析，這些患者的治療模式較為多樣，較第5版的研究對(duì)象主要以外科手術(shù)治療為主的病例資料更全面。在最終的分析數(shù)據(jù)時(shí)，專家來自于生命科學(xué)、癌癥研究及統(tǒng)計(jì)學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域，評(píng)價(jià)體系較為科學(xué)全面。

3 第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)的修改依據(jù)

3.1 修改后的分期標(biāo)準(zhǔn)能更好的顯示患者的預(yù)后 見圖1，2。2圖摘自2007年8月的《Journal of Thoracic Oncology》雜志，顯示不同臨床和病理TNM分期的肺癌患者的生存曲線、中位生存期(MST)及5年生存率。圖A是采用第6版分期方法繪制的曲線，圖B是采用新的第7版分期方法繪制的曲線?？梢钥闯鰣DA的生存曲線有交叉，說明第6版分期并不能很好地反映各個(gè)期別患者的預(yù)后，特別是IB期與ⅡA期、ⅢA期和Ⅳ期生存曲線有所交匯［4］。圖 B所顯示生存曲線沒有交叉，說明第7版TNM分期能更好地反映各個(gè)期別患者的預(yù)后。分期的目的就是為了更準(zhǔn)確的了解患者處于疾病的哪一個(gè)階段，對(duì)于安排治療計(jì)劃以及對(duì)預(yù)后的判斷有重要的指導(dǎo)作用。此次修改主要是根據(jù)患者的5年生存率及中位生存期來制定的，IASLC的研究者發(fā)現(xiàn)將T1分為 T1a(≤2 cm)及 T1b(＞2 cm，≤3 cm)，并將 T2分為 T2a(＞3 cm，≤5 cm)及 T2b(＞5 cm，≤7 cm)及腫瘤＞7 cm由原來的T2歸為T3后，細(xì)分后不同期別的患者有著不同的預(yù)后，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義，較第6版能更好的反映各期別患者的預(yù)后［5］。他們還發(fā)現(xiàn)與原發(fā)腫瘤在同一肺葉內(nèi)出現(xiàn)的其他癌結(jié)節(jié)以及與原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉內(nèi)出現(xiàn)的癌結(jié)節(jié)的患者接受手術(shù)后，其預(yù)后明顯要好于其他Ⅳ期患者，故將原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)其他癌結(jié)節(jié)由原來的T4歸為T3，將原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來的M1歸為T4，并將T4N0～N1M0由ⅢB期改為ⅢA期，使這兩期的患者又重新納入可以手術(shù)治療的范圍內(nèi)。由于胸膜播散(惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié))以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)的患者同肺/胸膜外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者有著不同的預(yù)后，且統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異，故將M分為M1a及M1b。修訂后的T分期和M分期較第5、6版能更加準(zhǔn)確的反映患者的預(yù)后。

3.2 對(duì)治療有爭(zhēng)論的分期進(jìn)行了重新劃定，值得引起注意 IASLC的專家們注意到將T2bN0M0由IB期改為ⅡA期以及將T2aN1M0由ⅡB期改為ⅡA期，將引起治療上的改變，特別是T2bN0M0的患者完全切除后能否從化療中受益，目前仍處于爭(zhēng)議中，盡管有兩項(xiàng)大型國(guó)際實(shí)驗(yàn)表明這類患者能從中受益［6］，但仍需要大型前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)來證明輔助化療在這一期患者中的作用，故有必要將T2bN0M0由IB期改為ⅡA期，納入了術(shù)后輔助化療的行列，引起人們的重視。此外，將原發(fā)腫瘤同側(cè)胸腔內(nèi)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來的M1歸為T4，并將T4N0～N1M0由ⅢB期改為ⅢA期，納入了可以手術(shù)切除的范圍內(nèi)，表明了這期患者較以往認(rèn)為有更好的預(yù)后，不應(yīng)放棄手術(shù)治療，盡管目前對(duì)此問題還有爭(zhēng)論［7］。總的來說，此次修改主要是基于患者的預(yù)后來制定的，能更準(zhǔn)確的反映處于不同病期患者的預(yù)后，從而指導(dǎo)治療。但目前第7版仍有其局限性。

4 肺癌TNM分期第7版標(biāo)準(zhǔn)還存在的問題

4.1 研究數(shù)據(jù)真實(shí)性及可靠性的監(jiān)測(cè)較為有限:因?yàn)閿?shù)據(jù)來源于全球19個(gè)國(guó)家的46個(gè)研究中心，共有67725例非小細(xì)胞肺癌患者納入研究，樣本量巨大。

4.2 納入研究計(jì)劃的病例的分布不均衡:歐洲占58%，澳洲占7%，北美洲占21%，亞洲占14%，且沒有數(shù)據(jù)來源于非洲、南美及印度次大陸。

4.3 一些人口巨大的國(guó)家(如中國(guó)、俄羅斯、印度尼西亞)其所提供的數(shù)據(jù)占總體的比例太小，不具有代表性。

4.4 各個(gè)研究機(jī)構(gòu)的治療模式有很大的不同，導(dǎo)致了治療的結(jié)果的差異，這對(duì)最終統(tǒng)計(jì)患者的生存率也產(chǎn)生了一些影響。

4.5 目前正電子體層掃描術(shù)(PET)正廣泛應(yīng)用于臨床惡性腫瘤的分期，對(duì)于肺癌患者的診斷治療及判斷預(yù)后可能起到重要作用。但第7版修訂的研究早于這項(xiàng)技術(shù)，這也是局限性之一。

4.6 此研究收集的數(shù)據(jù)是1990～2000年的數(shù)據(jù)，而第7版修訂計(jì)劃始于1998年，主要為回顧性研究。而各個(gè)研究中心在提交數(shù)據(jù)時(shí)難免會(huì)有所側(cè)重，影響到了統(tǒng)計(jì)結(jié)果的隨機(jī)性和客觀性。

此外研究者還認(rèn)為需要更多的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證修訂內(nèi)容的可靠性。盡管還有許多不盡人意之處，然而修訂后的第7版仍較第5、6版取得了很大進(jìn)步，將為人類抗腫瘤事業(yè)發(fā)揮極為重要的作用。

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