田玉旺 許春偉

嫌色性腎細(xì)胞癌(chromophobe cell renal carcinoma,CRCC)是1種起源于腎集合小管癌細(xì)胞，具有獨特超微結(jié)構(gòu)和遺傳特性的實體腎細(xì)胞癌，是1種少見的腎細(xì)胞癌亞型，約占腎腫瘤的5%[1]。本文收集2007年1月-2013年4月收治的4例CRCC，對其臨床病理特征、免疫學(xué)表型、遺傳學(xué)表型、鑒別診斷及預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)的討論并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對CRCC進(jìn)一步認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 資料

從北京軍區(qū)總醫(yī)院病理科資料電腦數(shù)據(jù)庫中收集自2007年1月至2013年4月診斷為嫌色性腎細(xì)胞癌的病例，共4例，復(fù)習(xí)HE切片及免疫組織化學(xué)切片，由兩位以上的高資歷病理醫(yī)師復(fù)核。再根據(jù)4個病例的病理片號查找患者資料，收集其臨床病理特征、影像學(xué)表現(xiàn)及治療情況等，并進(jìn)行隨訪。

1.2 免疫組織化學(xué)分析方法

腎切除，標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE和免疫組化染色，光鏡觀察。免疫組化染色選用EnVision二步法，高溫高壓抗原修復(fù)，DAB顯色。所用抗體包括CD10、CD117、Ksp-cadherin、CK7、EMA、Vimentin、RCC、Ki-67、Hale’s膠體鐵、AE1/AE3。所有抗體及EnVison試劑盒購自北京中杉金橋及邁新生物技術(shù)有限公司，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料(表1)

表1 4例CRCC患者的臨床資料

2.2 病理形態(tài)

大體觀察：4例均行腎癌根治術(shù)，腫塊均為單個，2例位于腎臟中極，2例位于腎臟下級，腫瘤直徑2.5～15.0 cm，呈褐色或灰白色，腫物與周圍組織界限清楚，有纖維包膜，無明顯浸潤性生長；切面實性、呈棕色或灰褐色，質(zhì)中，其中1例切面可見壞死組織。 鏡檢：腫瘤呈實體性結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞體積較大成多角形，細(xì)胞胞壁厚，類似植物細(xì)胞，胞質(zhì)透明略呈網(wǎng)狀，細(xì)胞膜非常清楚，這些細(xì)胞與胞質(zhì)呈嗜酸性顆粒的小圓形細(xì)胞混合存在。細(xì)胞核不規(guī)則，常有皺褶，有時見雙核，核仁不明顯，常見核周空暈?？捎腥饬鰳咏Y(jié)構(gòu)。4例輸尿管斷端、腎被膜、腎盂、周圍脂肪組織及腎上腺均未見癌組織浸潤，腎門及另送淋巴結(jié)未見癌組織轉(zhuǎn)移。

2.3 免疫組化及特殊染色結(jié)果

4例CD117、CK7、EMA、Ksp-cadherin均為 (+)，3例CD10(+)、AE1/AE3均為陽性。3例P53、Vimentin、RCC 均(-)，Ki-67 計數(shù)均<5%。特殊染色：Hale’s 膠體鐵染色4例均為陽性，胞質(zhì)內(nèi)彌漫分布藍(lán)染顆粒。

2.4 隨訪

采用門診及電話方式隨訪，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、血尿常規(guī)、胸片、B超、CT、肝腎功能，對有可疑影像學(xué)改變或轉(zhuǎn)移病灶的患者每3個月復(fù)查CT 進(jìn)行評估。4例均獲得隨訪，隨訪時間為11個月～3年，隨訪結(jié)果見表1。

3 討論

3.1 概述及流行病學(xué)

CRCC是腎細(xì)胞癌的1種少見類型。根據(jù)其嗜酸性細(xì)胞及淡染細(xì)胞的成分比例劃分為經(jīng)典型(淡染細(xì)胞>80%) 、嗜酸性(嗜酸性細(xì)胞>80%)及混合型3種亞型[2]。嫌色性腎細(xì)胞癌約占外科切除的腎臟上皮性腫瘤的5%，27～86歲的各年齡段均可發(fā)病，但也可發(fā)生于兒童，平均發(fā)病年齡60多歲，男女發(fā)病大致相等，左右側(cè)無明顯差別。死亡率不到10%。

3.2 臨床特征

CRCC臨床上無特殊癥狀和體征，部分患者可出現(xiàn)血尿或腫瘤壓迫癥狀。臨床 TNM分期大多為Ⅰ～Ⅱ期(兩者占86%)，10%的病例呈彌漫生長侵及腎周脂肪組織，另有4%的病理侵及腎靜脈(T3b期)。某些病例有淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移(如：肺臟和胰腺等)[3-4]。本組病例中，3例患者因體檢時發(fā)現(xiàn)腎占位而入院，1例患者因尿痛、肉眼血尿及腰痛就診發(fā)現(xiàn)。本組病例平均年齡為62歲，左側(cè)多于右側(cè)，男性多于女性，可能與本組例數(shù)尚少及樣本分布有關(guān)。

3.3 影像學(xué)特征

CRCC在影像學(xué)檢查方面缺乏特異性。影像學(xué)檢查可作出CRCC定位診斷,對定性診斷亦有較大的幫助。術(shù)前診斷主要以B超和CT等影像學(xué)檢查為主。B超是目前在體檢時1種最常用的無創(chuàng)性檢查方法,其在鑒別實性和囊性占位時具有一定的價值,故在泌尿系統(tǒng)腫瘤的初篩中占有重要的作用。CT在診斷腎腫瘤良、惡性方面有重要的診斷價值,但對CRCC診斷缺乏特征性依據(jù),且各家研究結(jié)果不一致[5-6]。此外，PET顯像特別利于探測一些少見部位、比較隱匿的轉(zhuǎn)移灶。同時，Zini等[7]研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)及病理學(xué)關(guān)于腫瘤壞死灶的評估，對預(yù)測腫瘤的侵襲性具有重要意義?？傊?影像學(xué)檢查在術(shù)前診斷CRCC上具有一定的作用,但其并非具有特異性，確診仍需依靠病理組織學(xué)檢查。

3.4 組織學(xué)及免疫組化特征

3.4.1 組織病理學(xué) CRCC呈實體性結(jié)構(gòu)，有時可見腺樣結(jié)構(gòu)，可伴有灶狀鈣化和寬厚的纖維間隔。腫瘤細(xì)胞中的血管大多是厚壁血管，并伴偏心性玻璃樣變性。血管周圍的癌細(xì)胞常常增大。CRCC的細(xì)胞較大而呈多角形，胞漿透明略呈網(wǎng)狀，細(xì)胞膜非常清晰，與胞質(zhì)呈嗜酸性顆粒狀的較小的細(xì)胞混合存在，CRCC按兩型細(xì)胞所占比例不同可分為:經(jīng)典型、嗜酸細(xì)胞型和混合型。而嗜酸型嫌色性腎細(xì)胞癌均由包膜清晰的嗜酸細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞核不規(guī)則，常有皺褶，有時見雙核，核仁不明顯，常見核周空暈。同時，CRCC少數(shù)病例可出現(xiàn)肉瘤樣變。本組病例4例均為經(jīng)典型。本組1例可見伴肉瘤樣分化。

3.4.2 免疫組化 免疫組化對于CRCC的診斷起著重要的作用。Geramizadeh等[8]總結(jié)了76例腎上皮細(xì)胞癌(其中有21例CRCC)的免疫組化結(jié)果，最后指出:Vim、CK7、RCC、CD10與Hale鐵膠體染色為腎上皮細(xì)胞癌鑒別診斷中最為有效的鑒別標(biāo)記物。據(jù)文獻(xiàn)[9-11]報道，在CRCC中呈高表達(dá)的抗體有CK7、CD117、COX-2、EMA，低表達(dá)或不表達(dá)的抗體有 CD10、Vimentin、RCC；PCNA 和 Ki-67 指數(shù)均較低，還有文獻(xiàn)指出Parvalbumin是嫌色性腎細(xì)胞癌最敏感和特異的標(biāo)志物。另外腫瘤蛋白P53(-)，表明腫瘤惡性程度較低，PCNA 和 Ki-67 低表達(dá)，表明腫瘤呈低增殖狀態(tài)。本組免疫組化結(jié)果與近年文獻(xiàn)[12-13]報道基本一致?？傊?，CRCC雖無絕對特異性免疫標(biāo)記物，但免疫組化在CRCC的診斷及鑒別診斷中仍起到相對重要的作用。

3.5 診斷及鑒別診斷

術(shù)前診斷主要以B超和CT等影像學(xué)檢查為主，確診仍需依靠病理檢查及免疫組化。電鏡是診斷腎嫌色細(xì)胞癌的金標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞呈橋粒樣連接，細(xì)胞質(zhì)里充滿疏松的糖原和大量的微囊泡，這些囊泡直徑150～300 nm，似腎皮質(zhì)集合管的B型閏細(xì)胞。鑒別診斷：①透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌：腎臟透明細(xì)胞癌臨床上癥狀明顯，易于鑒別，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)移則更易鑒別；大體切面實性，出血及壞死多見；鏡下癌細(xì)胞大小不一，異型明顯浸潤性生長顯著，泡巢狀和腺泡狀是透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌最常見的結(jié)構(gòu)。免疫組化:腫瘤細(xì)胞大多Vimentin(+)，CD10(+)，EMA(+)，CK7(-)，CD117(-)，Ksp-cadherin(-);Hale’s膠體鐵染色多呈陰性。電鏡下顯示透明細(xì)胞癌嗜酸性變中也存在微泡和線粒體，但其線粒體腫脹有異型。②腎嗜酸細(xì)胞腺瘤：大體上33%存在中央放射狀纖維化瘢痕。周新成等[14]根據(jù)病理學(xué)特征，對CRCC和腎嗜酸細(xì)胞腺瘤進(jìn)行鑒別診斷如下：光鏡下 CRCC 呈實性或片狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)有少量厚壁血管，腫瘤細(xì)胞有多形性；嗜酸細(xì)胞腺瘤的組織學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，常有細(xì)胞稀少的玻璃樣變間質(zhì)區(qū)，瘤細(xì)胞形態(tài)較單一，胞膜不清晰，胞質(zhì)豐富，呈強嗜酸性顆粒狀，核圓形，無明顯核仁，通常無核周空暈，少數(shù)可見核深染異型，核分裂象罕見。免疫組化：有文獻(xiàn)指出CK7對于鑒別兩者有重要意義，CRCC呈強陽性，嗜酸性細(xì)胞腺瘤大多陰性或少數(shù)弱陽性[14]。Hale膠體鐵染色陰性。電鏡下嗜酸細(xì)胞腺瘤中同樣存在大量線粒體及少量微泡，但這些線粒體形態(tài)規(guī)則具有層狀的嵴[15]。③乳頭狀腎細(xì)胞癌：起源于腎皮質(zhì)的腎小管上皮細(xì)胞，多位于腎皮質(zhì)，一般有較完整的包膜[16]。細(xì)胞核分級低，有假包膜，邊緣清楚；有家族遺傳傾向，壞死、囊變相對較CRCC 多見。④腎集合管癌：起源于腎集合管或Bellini's管上皮細(xì)胞，腫瘤主體多位于腎髓質(zhì)，腫瘤生物活性高，細(xì)胞核分級高，呈浸潤性生長，無假包膜，邊緣不清楚，易侵襲周圍組織，常累及腎盂、腎盞、腎皮質(zhì)，腎門、腹主動脈旁多有淋巴結(jié)腫大，腫瘤壞死、出血較多見；臨床上，該病病程短，好發(fā)于青少年發(fā)展快。⑤腎臟血管平滑肌脂肪瘤：是腎臟常見的良性腫瘤，含有脂肪、血管、平滑肌等成分，當(dāng)腫瘤含脂肪成分較少不易發(fā)現(xiàn)時，與腎癌的鑒別較困難；本病臨床上多無癥狀，多于體檢或其他檢查時發(fā)現(xiàn)；影像學(xué)上，此腫瘤含脂肪成分多時較易鑒別，CT 檢查，腫塊多呈等或稍高密度，增強掃描腫塊多呈均勻較明顯強化，強化程度明顯高于腎嫌色細(xì)胞癌，且無包膜[17]。

3.6 治療及預(yù)后

目前外科手術(shù)仍是CRCC首選的治療方法。由于腎嫌色細(xì)胞癌屬于低度惡性腫瘤，因此對于早期腫瘤特別是瘤體較小者可以行腎部分切除術(shù)。因此，在年紀(jì)較輕，或?qū)?cè)腎功能較差的CRCC患者中應(yīng)作為首選。Paule等[18]認(rèn)為靶向藥物對晚期的CRCC有一定療效，可能延長其中位進(jìn)展生存期。同時，馮自衛(wèi)等[19]報道微創(chuàng)手術(shù)是早期腎嫌色細(xì)胞癌的首選治療方式，靶向藥物治療對中晚期患者具有確切療效。

CRCC的預(yù)后與TNM分期、腫瘤大小、核分級、腫瘤是否有壞死和腫瘤是否合并肉瘤樣變等相關(guān)。Volpe等[20]對291例CRCC患者的預(yù)后因素進(jìn)行研究，認(rèn)為5年和10年生存率分別達(dá)到93.0%和88.9%，并指出腫瘤TNM分期及 CRCC 的亞型類別是評估其預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Amin等[21]對123例CRCC進(jìn)行隨訪后得出：腫瘤中心出現(xiàn)壞死與肉瘤樣結(jié)構(gòu)的改變也與轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。Lee等[22]對2981例(其中嫌色性腎細(xì)胞癌148例)未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腎臟腫瘤的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，他們對兩者的5年局部復(fù)發(fā)存活率(recurrence-free survival，RFS)和5年癌癥存活率(cancer-specific survival，CSS)進(jìn)行了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本組4例RCCC的增殖指標(biāo) Ki-67 陽性率均小于5%，3例無腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，1例伴有肉瘤樣分化，死亡?？傊?，腎嫌色細(xì)胞癌是1種具有低惡潛能的生物學(xué)特性的腫瘤，單純的CRCC 預(yù)后相對于其他的腎臟腫瘤而言，預(yù)后較好。

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