王旭+梁煒

（1. 廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司 廣州 510520； 2. 上海市食品藥品包裝材料測試所 上海 201203）

摘 要 作為生產(chǎn)控制的一部分，通常需對片劑生產(chǎn)的外觀質(zhì)量進行中控檢查。本研究是針對片劑特定水平缺陷，通過研究其生產(chǎn)工藝過程能力以確定批的缺陷率（質(zhì)量水平），并應(yīng)用于產(chǎn)品批的放行標準。同時依據(jù)質(zhì)量持續(xù)性管理的理念，制定取樣計劃用于持續(xù)性片劑外觀質(zhì)量水平評估和控制。

關(guān)鍵詞 可接受質(zhì)量限度 質(zhì)量水平 取樣計劃

中圖分類號：TQ460.7 文獻標識號：C 文章編號：1006-1533（2014）17-0070-04

A quality standard-based sampling strategy

WANG Xu1， LIANG Wei2

（1. Guangdong Techpool Bio-Pharmaceutical Co.， Guangzhou 510520， China；

2. Shanghai Center for the Control of Food and Drug Packaging Material， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT As a part of the manufacturing instructions， an in-process check is usually required to inspect the specific defects in tablets. A new sampling strategy based on the quality management concept was described. A quality level （batch defect rate） was established by the study of the capability of production process， which could be used as quality control metric. Meanwhile， an acceptance sampling plan was established based on the concept of continuous quality management so as to be applied to the assessment and control of continuously tablet visual quality.

KEY WORDS AQL； sampling； quality standard； sampling plan

任何一種利用樣品結(jié)合接受標準而決定產(chǎn)品被接受或拒收的測試，都是一種可接受的取樣測試，GB/T 2828.1-2003/ISO 2859-1：1999/MIL-STD-105E提供了拒收批次的判斷根據(jù)，針對特定批次的樣品不可接受的特性進行評估，即逐批可接受測試。

從理論上來說，逐批可接受取樣測試是為了確保至少有95%的可能性能接受通過真實質(zhì)量（工藝過程能力）等于或小于預(yù)定可接受質(zhì)量限度（AQL）的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品。

目前，藥品生產(chǎn)行業(yè)通用的所有可接受取樣計劃為單獨批次可接受取樣，即只從該批樣品里獲得的信息用于決定該批次是否符合要求。單獨批次可接受取樣不需要使用相關(guān)工藝的歷史數(shù)據(jù)。但是，標準其實更要求通過使用累積的取樣數(shù)據(jù)來決定采用什么取樣方式才是對客戶和制造者最有益的（如加嚴檢驗，減量檢驗）。正如新版美國軍用標準（MIL-STD-1916）中陳述的，重視工藝設(shè)計及工藝過程控制能夠?qū)崿F(xiàn)有效的產(chǎn)品的最終目標。因此， 有效的控制策略應(yīng)著重于工藝， 而不在于對單批產(chǎn)品的接受。

同時，ICH Q8（R） 中要求，控制策略包括從主要依賴中間品和成品的最終檢驗這樣的最低限度控制方案到較先進的即時放行的質(zhì)量控制上游化和減少成品測驗依賴的控制方案（QbD）。在藥品生產(chǎn)過程中取樣活動應(yīng)該在符合國標（GB/T2828.1-2003）相關(guān)規(guī)定的同時，更應(yīng)該是產(chǎn)品質(zhì)量控制策略的一部分，應(yīng)該是產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)性管理的一個有機組成部分。

片劑外觀缺陷率（質(zhì)量水平）的確定

針對片劑外觀缺陷（水平二缺陷，如：裂縫、斑點），利用統(tǒng)計學(xué)方法，通過分析其在當(dāng)前生產(chǎn)工藝條件下（按GMP要求進行驗證并持續(xù)處于驗證狀態(tài)下的生產(chǎn)工藝和設(shè)備）每百萬片劑正常情況下出現(xiàn)水平二缺陷的數(shù)量，從而獲得當(dāng)前生產(chǎn)線生產(chǎn)出該類缺陷產(chǎn)品的頻率。

通過對2年來96批片劑100%的人工目檢，表1和圖1（帕累托圖）給出了水平二缺陷的分布情況。

從概率分布來看，由于檢查過程中大量批次沒有發(fā)現(xiàn)水平二缺陷，所以常規(guī)概率分布（如正態(tài)分布，指數(shù)分布，對數(shù)正態(tài)分布等）無法用來預(yù)測缺陷的分布情況。因此，自由分布在95分位和99分位上的置信區(qū)間通過HAHN和MEEKER方法確定。通過計算得出95%置信限下，95分位和99分位的水平二缺陷率分別是53和229 ppm。從而我們可以95%確信95%的批次缺陷率≤53 ppm，99%的批次的缺陷率≤229 ppm。我們采用95%置信限下，95分位值（53 ppm）作為制定片劑檢測和制定取樣計劃的標準。

建立取樣計劃

通過對上述96批100%目檢數(shù)據(jù)的積累，建立了一個日常批生產(chǎn)的取樣計劃。通過這個取樣計劃獲得的檢查結(jié)果能夠證明當(dāng)前生產(chǎn)的缺陷率不會超出上述96批的工藝能力。所以53 ppm的缺陷率（加上其他生產(chǎn)過程中的信息）被用作檢查評估特定批次生產(chǎn)過程是否正常和受控的標準，也就是說一個正常批次的缺陷率應(yīng)該≤53 ppm?；谏鲜銎瑒┑母怕史植继匦詳?shù)據(jù)，可以通過一個可接受取樣計劃評估某一批次生產(chǎn)表現(xiàn)是否典型，從而評價該批產(chǎn)品是否合格。通過實施該取樣計劃，使我們確信被取樣批次的水平二缺陷發(fā)生的可能頻率不會超過53 ppm。endprint

依據(jù)傳統(tǒng)AQL取樣針對水平二缺陷的單批取樣量，取樣量為500個片劑。在新的取樣計劃中除了在開始的驗證批提高了取樣量，在隨后的批號中保持了每批500片的取樣量（表2）。

依據(jù)下列等式：

UCB% =

n = 取樣量； p = 所選定的置信度； x = 所取樣品中的缺陷數(shù)量； UCB% = 樣本中的缺陷率。

可以計算出分別在50%，95%置信度下的該工藝的累計缺陷率（表2）。 在前3批的性能確認取樣量已經(jīng)達到195 000片，并發(fā)現(xiàn)了4個缺陷，但是計算獲得的累積缺陷率在95%的置信度下達到了前面通過96批100%目檢數(shù)據(jù)獲得的質(zhì)量水平53 ppm。隨后減少取樣量至5 000片/批，從第21批開始將取樣量降至500片/批。通過30批，其累積質(zhì)量水平達到41 ppm（95%置信度）。

在實際應(yīng)用過程中，除了關(guān)注累計信心曲線，我們還要檢查每一批的質(zhì)量，通過對比次品量在PQ批次（需要持續(xù)評估）中的比例與次品量在該批次中的比例進行統(tǒng)計學(xué)意義上的比較。樣品中多于3個次品的批次與PQ批次的統(tǒng)計學(xué)意義上是有差異的。應(yīng)注意用于判斷樣品中可接受缺陷數(shù)量，可以使用樣品中缺陷比例小于等于PQ批中缺陷比例在0.01顯著性水平的假設(shè)檢驗。.

在第13批中檢出2個次品。圖2顯示在發(fā)現(xiàn)缺陷品的情況下，還是達到了我們期望的累計質(zhì)量水平27 ppm（在50%的置信限下），這使我們確認在95%置信度之下的累計次品率（48 ppm）。

圖2所示為產(chǎn)品累積質(zhì)量水平曲線，分別表示50%和95%置信度時的缺陷頻率曲線。在第43批時，由于缺陷率接近質(zhì)量標準線而發(fā)出警告；在第55批時，因缺陷率超過質(zhì)量標準線而不合格。而用傳統(tǒng)AQL取樣針對水平二缺陷的單批取樣量為500個片劑，只有當(dāng)次品量大于2個才被拒收。這需要在質(zhì)量變化跨度大增的第87批才會發(fā)現(xiàn)問題，故新的取樣方法能夠提早發(fā)現(xiàn)問題。

結(jié)語

該新的取樣策略的優(yōu)勢為：①趨勢展現(xiàn)了工藝的性能水平，并使我們能夠糾正不利趨勢。②新的方法是以客戶為重，即使有可能拒收一批質(zhì)量合格的產(chǎn)品也不能放行一批質(zhì)量不合格的產(chǎn)品，也就是對客戶的保護力度的重視程度大于對生產(chǎn)者風(fēng)險的重視程度。③產(chǎn)品質(zhì)量透明化，隨時掌握整體質(zhì)量，以及與質(zhì)量標準相對比的情況。④首先不要求增加取樣量，而在隨后的高質(zhì)量生產(chǎn)中可以減少取樣量。⑤使用所有相關(guān)的歷史數(shù)據(jù)，使結(jié)論更充分且更具說服力。

我們過去使用的取樣計劃是以AQL為衡量標準的逐批次可接受取樣，缺乏取樣計劃在基于對質(zhì)量了解基礎(chǔ)上的靈活調(diào)整，并且對客戶很少地保護。本研究僅僅是將新的取樣方式作為工藝流程的一部分，與質(zhì)量文件、藥品行業(yè)的通用取樣標準、法規(guī)標準的相結(jié)合，得到的回報卻是對批次產(chǎn)品符合要求的自信，對客戶保護的承諾，更高的透明度和更好地應(yīng)對相關(guān)部門的監(jiān)管。

（收稿日期：2014-05-22）endprint

依據(jù)傳統(tǒng)AQL取樣針對水平二缺陷的單批取樣量，取樣量為500個片劑。在新的取樣計劃中除了在開始的驗證批提高了取樣量，在隨后的批號中保持了每批500片的取樣量（表2）。

依據(jù)下列等式：

UCB% =

n = 取樣量； p = 所選定的置信度； x = 所取樣品中的缺陷數(shù)量； UCB% = 樣本中的缺陷率。

可以計算出分別在50%，95%置信度下的該工藝的累計缺陷率（表2）。 在前3批的性能確認取樣量已經(jīng)達到195 000片，并發(fā)現(xiàn)了4個缺陷，但是計算獲得的累積缺陷率在95%的置信度下達到了前面通過96批100%目檢數(shù)據(jù)獲得的質(zhì)量水平53 ppm。隨后減少取樣量至5 000片/批，從第21批開始將取樣量降至500片/批。通過30批，其累積質(zhì)量水平達到41 ppm（95%置信度）。

在實際應(yīng)用過程中，除了關(guān)注累計信心曲線，我們還要檢查每一批的質(zhì)量，通過對比次品量在PQ批次（需要持續(xù)評估）中的比例與次品量在該批次中的比例進行統(tǒng)計學(xué)意義上的比較。樣品中多于3個次品的批次與PQ批次的統(tǒng)計學(xué)意義上是有差異的。應(yīng)注意用于判斷樣品中可接受缺陷數(shù)量，可以使用樣品中缺陷比例小于等于PQ批中缺陷比例在0.01顯著性水平的假設(shè)檢驗。.

在第13批中檢出2個次品。圖2顯示在發(fā)現(xiàn)缺陷品的情況下，還是達到了我們期望的累計質(zhì)量水平27 ppm（在50%的置信限下），這使我們確認在95%置信度之下的累計次品率（48 ppm）。

圖2所示為產(chǎn)品累積質(zhì)量水平曲線，分別表示50%和95%置信度時的缺陷頻率曲線。在第43批時，由于缺陷率接近質(zhì)量標準線而發(fā)出警告；在第55批時，因缺陷率超過質(zhì)量標準線而不合格。而用傳統(tǒng)AQL取樣針對水平二缺陷的單批取樣量為500個片劑，只有當(dāng)次品量大于2個才被拒收。這需要在質(zhì)量變化跨度大增的第87批才會發(fā)現(xiàn)問題，故新的取樣方法能夠提早發(fā)現(xiàn)問題。

結(jié)語

該新的取樣策略的優(yōu)勢為：①趨勢展現(xiàn)了工藝的性能水平，并使我們能夠糾正不利趨勢。②新的方法是以客戶為重，即使有可能拒收一批質(zhì)量合格的產(chǎn)品也不能放行一批質(zhì)量不合格的產(chǎn)品，也就是對客戶的保護力度的重視程度大于對生產(chǎn)者風(fēng)險的重視程度。③產(chǎn)品質(zhì)量透明化，隨時掌握整體質(zhì)量，以及與質(zhì)量標準相對比的情況。④首先不要求增加取樣量，而在隨后的高質(zhì)量生產(chǎn)中可以減少取樣量。⑤使用所有相關(guān)的歷史數(shù)據(jù)，使結(jié)論更充分且更具說服力。

我們過去使用的取樣計劃是以AQL為衡量標準的逐批次可接受取樣，缺乏取樣計劃在基于對質(zhì)量了解基礎(chǔ)上的靈活調(diào)整，并且對客戶很少地保護。本研究僅僅是將新的取樣方式作為工藝流程的一部分，與質(zhì)量文件、藥品行業(yè)的通用取樣標準、法規(guī)標準的相結(jié)合，得到的回報卻是對批次產(chǎn)品符合要求的自信，對客戶保護的承諾，更高的透明度和更好地應(yīng)對相關(guān)部門的監(jiān)管。

（收稿日期：2014-05-22）endprint

依據(jù)傳統(tǒng)AQL取樣針對水平二缺陷的單批取樣量，取樣量為500個片劑。在新的取樣計劃中除了在開始的驗證批提高了取樣量，在隨后的批號中保持了每批500片的取樣量（表2）。

依據(jù)下列等式：

UCB% =

n = 取樣量； p = 所選定的置信度； x = 所取樣品中的缺陷數(shù)量； UCB% = 樣本中的缺陷率。

可以計算出分別在50%，95%置信度下的該工藝的累計缺陷率（表2）。 在前3批的性能確認取樣量已經(jīng)達到195 000片，并發(fā)現(xiàn)了4個缺陷，但是計算獲得的累積缺陷率在95%的置信度下達到了前面通過96批100%目檢數(shù)據(jù)獲得的質(zhì)量水平53 ppm。隨后減少取樣量至5 000片/批，從第21批開始將取樣量降至500片/批。通過30批，其累積質(zhì)量水平達到41 ppm（95%置信度）。

在實際應(yīng)用過程中，除了關(guān)注累計信心曲線，我們還要檢查每一批的質(zhì)量，通過對比次品量在PQ批次（需要持續(xù)評估）中的比例與次品量在該批次中的比例進行統(tǒng)計學(xué)意義上的比較。樣品中多于3個次品的批次與PQ批次的統(tǒng)計學(xué)意義上是有差異的。應(yīng)注意用于判斷樣品中可接受缺陷數(shù)量，可以使用樣品中缺陷比例小于等于PQ批中缺陷比例在0.01顯著性水平的假設(shè)檢驗。.

在第13批中檢出2個次品。圖2顯示在發(fā)現(xiàn)缺陷品的情況下，還是達到了我們期望的累計質(zhì)量水平27 ppm（在50%的置信限下），這使我們確認在95%置信度之下的累計次品率（48 ppm）。

圖2所示為產(chǎn)品累積質(zhì)量水平曲線，分別表示50%和95%置信度時的缺陷頻率曲線。在第43批時，由于缺陷率接近質(zhì)量標準線而發(fā)出警告；在第55批時，因缺陷率超過質(zhì)量標準線而不合格。而用傳統(tǒng)AQL取樣針對水平二缺陷的單批取樣量為500個片劑，只有當(dāng)次品量大于2個才被拒收。這需要在質(zhì)量變化跨度大增的第87批才會發(fā)現(xiàn)問題，故新的取樣方法能夠提早發(fā)現(xiàn)問題。

結(jié)語

該新的取樣策略的優(yōu)勢為：①趨勢展現(xiàn)了工藝的性能水平，并使我們能夠糾正不利趨勢。②新的方法是以客戶為重，即使有可能拒收一批質(zhì)量合格的產(chǎn)品也不能放行一批質(zhì)量不合格的產(chǎn)品，也就是對客戶的保護力度的重視程度大于對生產(chǎn)者風(fēng)險的重視程度。③產(chǎn)品質(zhì)量透明化，隨時掌握整體質(zhì)量，以及與質(zhì)量標準相對比的情況。④首先不要求增加取樣量，而在隨后的高質(zhì)量生產(chǎn)中可以減少取樣量。⑤使用所有相關(guān)的歷史數(shù)據(jù)，使結(jié)論更充分且更具說服力。

我們過去使用的取樣計劃是以AQL為衡量標準的逐批次可接受取樣，缺乏取樣計劃在基于對質(zhì)量了解基礎(chǔ)上的靈活調(diào)整，并且對客戶很少地保護。本研究僅僅是將新的取樣方式作為工藝流程的一部分，與質(zhì)量文件、藥品行業(yè)的通用取樣標準、法規(guī)標準的相結(jié)合，得到的回報卻是對批次產(chǎn)品符合要求的自信，對客戶保護的承諾，更高的透明度和更好地應(yīng)對相關(guān)部門的監(jiān)管。

（收稿日期：2014-05-22）endprint