3-羥甲基四氫呋喃的合成研究

羅 嘯，李合軍，祁同生，賈成國(guó)

（河北威遠(yuǎn)生化農(nóng)藥有限公司研發(fā)中心，河北石家莊 050031）

3-羥甲基四氫呋喃是煙堿類殺蟲劑呋蟲胺的重要中間體［1-3］，也可作為核苷類抗病毒藥物噴昔洛韋的中間體使用［4-5］。但該中間體的合成使用了大量還原劑，造成成本居高不下，因此降低3-羥甲基四氫呋喃還原成本成為目前研究的重點(diǎn)。

目前，3-羥甲基四氫呋喃的工業(yè)生產(chǎn)路線為丙二酸二乙酯與氯乙酸乙酯或環(huán)氧乙烷經(jīng)取代、還原、脫水得到產(chǎn)物［4-7］，如圖1所示。

研究發(fā)現(xiàn)，路線1和路線2均需要大量硼氫化鈉還原，還具有以下缺點(diǎn)：1）硼氫化鈉的消耗量高，造成成本高；2）還原反應(yīng)中和后產(chǎn)生大量硼酸鈉和氯化鈉固體廢物；3）還原反應(yīng)釋放大量的氫氣和硼烷，以及由此帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)；4）化合物5（2-羥甲基-1，4-丁二醇）難從水溶液后處理過程中分離。鑒于以上缺點(diǎn)，希望減少需還原的基團(tuán)和難度。筆者翻閱相關(guān)文獻(xiàn)［8-12］后獨(dú)創(chuàng)性地開發(fā)了一條新的合成路線：以γ-丁內(nèi)酯為主要原料，通過還原α-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯得到3-羥甲基四氫呋喃，收率高，操作簡(jiǎn)單，合成路線如圖2所示。

圖1 3-羥甲基四氫呋喃工業(yè)生產(chǎn)路線Fig.1 3-（hydroxymethyl）tetrahydrofuran industrial production route

圖2 本文3-羥甲基四氫呋喃合成路線Fig.2 Synthetic route of 3-（hydroxymethyl）tetrahydrofuran in this article

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器

Agilen 7890A氣相分析儀，VANCE 500 MHz核磁共振儀，Agilent TOF-6210型高分辨質(zhì)譜儀。

1.2 合成方法

1.2.1α-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯的合成

在容積為1L的四口瓶中加入正己烷（400 mL）和MeONa（45.2g，0.837mol），開啟攪拌，于室溫滴加γ-丁內(nèi)酯（60g，0.700mol）溶液，滴加完畢后攪拌30min，通入甲醛氣體（1.040mol）。完畢后于40℃保溫反應(yīng)10h，降至室溫，用鹽酸中和至弱酸性，過濾，濃縮后經(jīng)柱層析（V（氯仿）︰V（甲醇）＝7︰1）得無色液體61.7g，收率為76.2%。TLC：V（氯仿）︰V（甲醇）＝4︰1，Rf＝0.5。制 得 的α-羥 甲 基-γ-丁 內(nèi) 酯 的1H NMR（D2O）δ：2.60 （t，2H）；4.16 （t，2H）；8.26（s，1H）。

1.2.2 3-羥甲基四氫呋喃的合成

在500mL四口瓶加入α-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯（40 g，0.344mol）、四氫呋喃120mL，于室溫下加入NaBH4（13.1g，0.346mol），開啟攪拌30min后，加入BF3（1.7g，0.025mol），室溫?cái)嚢?h后逐步升溫至50℃反應(yīng)，保溫反應(yīng)5h，降溫至0℃，加入鹽酸中和至中性，過濾，濃縮，精餾，收集90～94℃（5.3kPa）餾份，得3-羥甲基四氫呋喃無色液體23.5g（0.230mol），氣相色譜分析含量為98%（體積分?jǐn)?shù)），收率為66.9%。1H NMR （CDCl3）δ：1.60（m，1H）；1.98（m，1H，J＝7Hz）；2.19（m，1H，D2O exchangeable，OH）；2.40 （m，1H）；3.45～3.62（m，4H）；3.68～3.88 （m，2H）。13C NMR（CDCl3）δ：28.4，41.2，64.1，67.6，70.4。MS（EI）m／z（%）：102（M＋，10），101（100），84（50）。

1.2.3 3-羥甲基四氫呋喃的應(yīng)用

3-羥甲基四氫呋喃的應(yīng)用主要是制備3-對(duì)甲基苯磺酰氧甲基四氫呋喃，見圖3。

圖3 3-對(duì)甲基苯磺酰氧甲基四氫呋喃合成方法Fig.3 Synthetic route of 3-methyl phenylsulfonyloxy-methyltetrahydrofuran

于500mL四口瓶中加入3-羥甲基四氫呋喃（20g，0.200mol）、二氯甲烷100mL，加入5.8g（0.240mol）對(duì)甲苯磺酰氯，降溫至5℃，滴加三乙胺（24.3g，0.240mol），滴加完畢后室溫反應(yīng)2h，過濾，將濾液濃縮后得3-對(duì)甲基苯磺酰氧甲基四氫呋喃淺黃色液體46.2g，氣相色譜分析含量為95%（體積分?jǐn)?shù)），收率為92%。1H NMR （CDCl3）δ：1.6（m，1H）；2.0 （m，1H）；2.45 （s，3H）；2.57（m，1H）；3.50（dd，1H，J＝5.1Hz，J＝9.5Hz）；3.67～3.79（m，3H）；3.91（dd，1H，J＝7.3Hz，J＝9.5Hz）；3.98 （dd，1H，J＝6.6Hz，J＝9.5 Hz）；7.36（d，2H，J＝8.5Hz）；7.79（d，2H，J＝8.5Hz）。

2 結(jié)果與討論

γ-丁內(nèi)酯在堿性條件下形成α位碳負(fù)離子，然后碳負(fù)離子進(jìn)攻甲醛羰基得到α-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯鈉鹽，調(diào)節(jié)至弱酸性得到α-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯。內(nèi)酯還原一般比較困難，但分子內(nèi)羥基與羰基容易形成氫鍵，內(nèi)酯羰基很容易形成羥基結(jié)合氫離子后離去，從而降低了內(nèi)酯還原的難度。另外，該合成路線只需還原一個(gè)內(nèi)酯羰基，所以α-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯與硼氫化鈉的物質(zhì)的量比為1︰1，大大減少了硼氫化鈉的使用量，還原收率高達(dá)66.9%。表1為所述工藝與其他還原工藝的比較分析。

表1 不同工藝路線還原反應(yīng)對(duì)比Tab.1 Comparison of reduction reactions of different process routes

通過表1可以看出，改變合成路線后雖然還原收率提高不大，但由于硼氫化鈉量降低了，所以成本大大降低，釋放的氫氣和硼烷以及固體廢物都得到了大幅降低。

3 結(jié) 語

本工藝采用價(jià)廉易得的γ-丁內(nèi)酯和甲醛為原料，經(jīng)取代、硼氫化鈉還原后得到3-羥甲基四氫呋喃，兩步收率為51.9%，對(duì)3-羥甲基四氫呋喃的衍生物進(jìn)行了初步研究。該工藝有效降低了還原難度，降低了硼氫化鈉的使用量，生產(chǎn)成本低，工藝過程能耗低，步驟少，方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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