蘇漢清，李 萍

(1.廣西藤縣疾病預(yù)防控制中心，廣西藤縣543300;2.萊蕪市婦幼保健院藥劑科，山東 萊蕪271100)

2014年1月8日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Forxiga(dapaglifozin)片結(jié)合飲食和鍛煉，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。Forxiga是一種鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT－2)抑制劑，其作用機(jī)制不同于現(xiàn)有的任何一種2型糖尿病藥物，它可獨(dú)立于胰島素產(chǎn)生降糖效果，用于2型糖尿病的治療。它可能會(huì)與包括二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀和胰島素在內(nèi)的現(xiàn)有的糖尿病治療藥物聯(lián)合給藥。

商品名:Forxiga

通用名:dapaglifozin

化學(xué)名:D －glucitol，1，5－anhydro－1－C －［4－chloro－3－［(4 － ethoxyphenyl)methyl］phenyl］－，(1S)－，compounded with(2S)－1，2 － propanediol，hydrate(1:1:1)。

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機(jī)制

近端腎小管中表達(dá)的鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)，負(fù)責(zé)腎小管腔內(nèi)大多數(shù)被過(guò)濾葡萄糖的再吸收。Dapagliflozin是一種SGLT2抑制劑。通過(guò)抑制SGLT2，dapagliflozin減低已過(guò)濾葡萄糖的再吸收和降低腎葡萄糖閾值，從而增加尿葡萄糖排泄。

2 藥效動(dòng)力學(xué)

在健康受試者和在2型糖尿病患者中給予dapagliflozin后觀察到尿中葡萄糖排泄量的增加(見(jiàn)圖1)。2型糖尿病患者每天服用dapagliflozin 10 mg，共12周，結(jié)果在12周時(shí)每天尿中葡萄糖排泄量約70 g。Dapagliflozin的每天劑量為20 mg時(shí)觀察到接近最大葡萄糖排泄，這是由于dapagliflozin的尿葡萄糖排泄也導(dǎo)致尿量的增加。

3 藥代動(dòng)力學(xué)

圖1 Dapagliflozin劑量對(duì)健康受試者和2型糖尿病受試者(T2DM)的24 h尿葡萄糖量從基線的變化的散點(diǎn)圖和擬合曲線(半－Log圖)

吸收:口服給予dapagliflozin后，在空腹?fàn)顟B(tài)下通常在2 h得到最大血漿濃度(Cmax)。在治療劑量范圍內(nèi)Cmax和AUC值隨劑量按比例地增加。10 mg劑量給藥后dapagliflozin的絕對(duì)口服生物利用度為78%。Dapagliflozin隨高脂肪餐服用減低其Cmax至50%，而延長(zhǎng)Tmax約1 h，但與空腹?fàn)顟B(tài)比較不改變AUC。不認(rèn)為這些變化有臨床上意義，并且dapagliflozin可與食物或空腹服用。

分布:約91%的dapagliflozin與蛋白結(jié)合。腎或肝損傷患者的蛋白結(jié)合是不改變的。

代謝:dapagliflozin的代謝主要由UGT1A9介導(dǎo);在人類中CYP－介導(dǎo)代謝是次要的清除途徑。dapagliflozin被廣泛代謝，主要產(chǎn)生dapagliflozin 3－O－葡萄糖醛酸，是一種無(wú)活性代謝物。Dapagliflozin 3－葡萄糖醛酸占50 mg劑量14C－dapagliflozin的61%，是人類血漿中占優(yōu)勢(shì)的藥物相關(guān)成分。

消除:dapagliflozin和相關(guān)代謝物是主要地通過(guò)腎臟途徑消除。單次給予50 mg劑量的14C－dapagliflozin后，在尿液和糞便中分別排泄總放射性的75%和21%。在尿液中，母體藥物的排泄小于劑量的2%。在糞便中，約劑量的15%以母體藥物排泄。單次口服Farxiga 10 mg后，dapagliflozin的平均血漿終末半衰期(t1/2)約為12.9 h。

4 臨床研究

4.1 Farxiga對(duì)2型糖尿病的臨床研究概述 Farxiga曾被研究作為單藥治療和與二甲雙胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀(有或無(wú)二甲雙胍)或胰島素(有或無(wú)其他口服降糖藥治療)聯(lián)用。Farxiga的療效與一種磺酰脲類(格列吡嗪)加上二甲雙胍進(jìn)行了比較。Farxiga也曾在2型糖尿病患者和中度腎損傷中被研究。

用Farxiga治療作為單藥治療和與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀或胰島素聯(lián)用，與對(duì)照組比較，24周時(shí)HbA1c從基線的均數(shù)變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。HbA1c的減低被視為跨越亞組，包括性別、年齡、種族、疾病時(shí)間和基線體重指數(shù)(BMI)。

4.2 單藥治療 共有840例控制不佳的2型糖尿病初治患者參與兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)Farxiga單藥治療的安全性和療效。

在一項(xiàng)單藥治療研究中，共有558例控制不佳的2型糖尿病初治患者參與一項(xiàng)24周研究。經(jīng)過(guò)2周的飲食和運(yùn)動(dòng)安慰劑引導(dǎo)期后，HbA1c≥7%和≤10%的485例患者每天1次，早晨(QAM，主要隊(duì)列)或傍晚(QPM)隨機(jī)服用Farxiga 5 mg或Farxiga 10 mg或安慰劑。在24周時(shí)，與安慰劑比較，F(xiàn)arxiga 10 mg QAM治療的患者HbA1c和FPG有顯著改善(見(jiàn)表1)。

5 規(guī)格與劑量

片劑，5 mg和10 mg。Farxiga的推薦起始劑量是5 mg，每天1次，早晨服用，隨餐或空腹服用。耐受Farxiga每天1次5 mg的患者需要另外血糖控制時(shí)，劑量可增加至每天1次10 mg。

表1 2型糖尿病患者在一項(xiàng)Farxiga單藥治療的安慰劑對(duì)照研究的24周時(shí)結(jié)果(LOCF*)

6 適應(yīng)證

Farxiga適用2型糖尿病患者通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖的輔助治療。

7 不良反應(yīng)

Farxiga最常見(jiàn)不良反應(yīng)(5%或更高發(fā)生率)是女性生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染。