男性體內(nèi)睪酮水平與阿爾茲海默癥關(guān)系的meta分析

王碩　張宏博　胡文珠　張茹　朱凱錦

[摘要] 目的 探討男性體內(nèi)睪酮水平與阿爾茲海默癥關(guān)系。方法 制定文獻(xiàn)檢索策略，檢索中外數(shù)據(jù)庫，根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，依據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)評價體系進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。通過統(tǒng)計軟件RevMan5.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析、異質(zhì)性檢驗和發(fā)表偏倚評估，得出合并后的WMD值及其95%CI。結(jié)果 納入11篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)10篇，中文文獻(xiàn)1篇。Meta分析顯示合并WMD=-0.39（95%CI：-0.76～-0.02），P=0.04。結(jié)論 阿爾茲海默癥男性患者體內(nèi)睪酮水平比正常男性體內(nèi)睪酮水平低。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茲海默癥；睪酮；性激素；meta分析

[中圖分類號] R471 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）03（a）-0003-04

阿爾茲海默癥（Alzheimers Disease，AD）是老年癡呆癥的一種，為大腦的一種退行性改變。主要表現(xiàn)為運動功能和記憶認(rèn)知功能障礙。研究表明，睪酮和阿爾茲海默癥有密切的聯(lián)系。動物實驗已經(jīng)證實睪酮對大腦有神經(jīng)保護(hù)作用[1]。1981年，Baulieu首次發(fā)現(xiàn)一些性激素在小鼠大腦中比在血漿中高，比如脫氫表雄酮（DHEA）在小鼠前腦的含量是血清的四倍，在小鼠后腦中更是高出18倍[2]。睪酮的神經(jīng)保護(hù)作用可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)和減少細(xì)胞自我凋亡有關(guān)[3-4]。還有研究發(fā)現(xiàn)睪酮水平和記憶和學(xué)習(xí)能力有關(guān)[5]，人腦海馬區(qū)是學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵區(qū)域，而海馬區(qū)性激素受體含量較高[6]。另外，老年性腺功能不全者是AD的高危人群[7]。

該研究通過文獻(xiàn)的meta分析，力圖探討男性體內(nèi)睪酮水平與阿爾茲海默癥的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為病例對照研究；②研究對象為60歲以上的老年人；③數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型變量；④病例組為AD患者，對照組為正常人群。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄、資料雷同的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，無法計算病例對照組睪酮含量；③測量對象不包含總睪酮含量；④對AD的定義不明確；⑤老年癡呆患者中含有血管性老年癡呆。

1.2 資料來源

1.2.1 中文文獻(xiàn) 網(wǎng)絡(luò)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 英文文獻(xiàn) 網(wǎng)絡(luò)檢索pubmed數(shù)據(jù)庫。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 中文數(shù)據(jù)庫檢索詞 “（題名或關(guān)鍵詞=癡呆）+（題名或關(guān)鍵詞=阿爾茲海默癥）*（題名或摘要=睪酮）+（題名或摘要=雄性激素）*全部期刊”。

1.3.2 Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索詞 “（“dementia”O(jiān)R“Alzheimer”“Alzheimer”O(jiān)R“AD”）AND（“androgen”O(jiān)R “testosterone”）”。

1.4 資料提取

①文獻(xiàn)基本信息：第一作者、時間、文獻(xiàn)題目、國家。②樣本信息：樣本含量、平均年齡、總睪酮水平、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、樣本檢測敏感度和樣本儲存溫度。③記錄文獻(xiàn)可提供的其他數(shù)據(jù)信息，如：受教育水平、體質(zhì)指數(shù)、其他疾病、雌二醇含量等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

該研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價系統(tǒng)，此過程由兩名研究員獨立完成，遇到分歧時，通過討論決定。

1.6 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價

對納入文獻(xiàn)制作漏斗圖，通過漏斗圖對文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行直觀分析。

1.7 統(tǒng)計方法

應(yīng)用Excel數(shù)據(jù)匯總，應(yīng)用RewMan5.0進(jìn)行meta分析并繪制漏斗圖。應(yīng)用Stata對各文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗和相關(guān)因素異質(zhì)性的回歸分析。應(yīng)用SAS對病例對照組進(jìn)行是否存在年齡差異進(jìn)行T檢驗和對MMSE、年齡、樣本存儲溫度、樣本檢測方法敏感性與總睪酮水平進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

按照檢索策略共檢索到文獻(xiàn)736篇，其中通過萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索到中文文獻(xiàn)36篇，通過PubMed檢索到英文文獻(xiàn)716篇。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，初步篩選排除675篇，獲得文獻(xiàn)41篇，通過全文閱讀再次排除文獻(xiàn)30篇，最終納入11篇文獻(xiàn) （見表1）表1納入文獻(xiàn)信息。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

對納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價（見表3），其中質(zhì)量很高的文獻(xiàn)為Hogervorst

（2001）[8]、Hogervorst（2003）[11]。在其他文獻(xiàn)中降低文獻(xiàn)質(zhì)量的原因如下：①只有Wen Huang（2002）[10]沒有給出AD明確的定義；②Wen Huang（2002）[10]沒有說明病例的來源，可能存在樣本選擇偏倚；③Rasmuson（2002）[9]、Wen Huang （2002）[10]、Penanen（2004）[12]、Lu（2006）[7]、Chu（2010）17]沒有說明對照組的選擇標(biāo)準(zhǔn)；④Paoletti（2004）14]、Moffat（2004）13]、Ravaglia（2007）[15]、Chu（2007）[16]、Chu（2010）17]沒有控制實驗組和對照組人群年齡因素。

2.3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價

漏斗圖對稱，且文獻(xiàn)質(zhì)量較高，不存在發(fā)表偏倚（見圖1）。

2.4 Meta分析結(jié)果

11篇meta分析結(jié)果顯示（見表3、圖2），合并WMD=-0.39（95%CI：-0.76～ -0.02）， P=0.04。endprint

2.5 異質(zhì)性檢驗

對11篇文獻(xiàn)進(jìn)行I2統(tǒng)計量的異質(zhì)性檢驗，得出I2=95%，異質(zhì)性很大，故meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過對血液樣本儲存溫度、睪酮檢驗敏感度、實驗對照組樣本年齡差進(jìn)行meta回歸分析，僅能解釋少部分異質(zhì)性（7%）。

3 討論

3.1 meta分析結(jié)果討論

該研究納入11篇文獻(xiàn)，有5篇文獻(xiàn)得出AD組睪酮水平比正常人群低，3篇沒有發(fā)現(xiàn)其中的差異，3篇文獻(xiàn)中AD組睪酮水平比正常人群高。meta分析結(jié)果顯示兩組數(shù)據(jù)的WMD=-0.39（95%CI：-0.76～-0.02），P=0.04。由分析結(jié)果可知加權(quán)平均差，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，AD患者體內(nèi)總睪酮水平比正常人群低。統(tǒng)計結(jié)果說明睪酮水平和AD的發(fā)生存在相關(guān)性。這種相關(guān)性存在兩種可能：第一，體內(nèi)睪酮水平降低促使AD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)睪酮的神經(jīng)保護(hù)作用主要表現(xiàn)為以下兩點：①睪酮可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成雌二醇，雌二醇在體內(nèi)有抗氧化應(yīng)激，提高腦供血和增強(qiáng)海馬區(qū)功能有關(guān)；②睪酮可以降低淀粉樣蛋白在人腦的聚集，而淀粉樣蛋白的聚集被視為AD發(fā)生的生理基礎(chǔ)[7]。所以，體內(nèi)睪酮水平的降低減弱了睪酮的神經(jīng)保護(hù)作用，從而促使AD的發(fā)生。第二，睪酮降低可能是神經(jīng)退化引起的病理改變，而并非是神經(jīng)退化的誘因[18]。AD引起的大腦退行性改變殃及下丘腦生殖核團(tuán)，下丘腦-垂體-性腺軸的平衡被破壞，使睪酮分泌減少。但目前研究對這方面的關(guān)注度不足，大部分的研究仍集中在對前者的探討上。因此，需要更多的臨床研究來證實睪酮和AD的內(nèi)在聯(lián)系。

該研究結(jié)果提示將睪酮水平納入老年癡呆風(fēng)險評估，將有助于男性老年癡呆的監(jiān)測和預(yù)防。另外關(guān)于睪酮和AD之間的內(nèi)在聯(lián)系的繼續(xù)探索將為性激素替代療法治療老年癡呆是否有效提供理論依據(jù)。

3.2 meta分析異質(zhì)性原因分析

對11篇文獻(xiàn)進(jìn)行I2統(tǒng)計量的異質(zhì)性檢驗，得出I2=95%，異質(zhì)性很大，通過對血液樣本儲存溫度、睪酮檢驗敏感度、實驗對照組樣本年齡差進(jìn)行meta回歸分析，僅能解釋少部分異質(zhì)性（7%）。通過對納入文獻(xiàn)的比較分析，發(fā)現(xiàn)以下原因可能是異質(zhì)性的來源：①11篇文獻(xiàn)中，實驗組和對照組年齡平均年齡并不相等，其中Chu（2007）[16]中，AD組平均年齡比對照組大7.6歲。對AD組和對照組年齡進(jìn)行t檢驗，有5篇文獻(xiàn)實驗組和對照組年齡在統(tǒng)計學(xué)上不同，分別是Moffat（2004）13]（P=0.000）、Paoletti（2004）[14]（P=0.000）、Ravaglia（2007）[15]（P=0.006 8）、Chu（2007）[16]（P=0.000）、Chu（2010）[17]（P=0.000）。在30歲以后，身體的總睪酮量就開始以平均每年0.2%～1.0%的速度下降。因此，實驗組和對照組年齡不同可能是照成這種差異性的重要原因；②是否使用過性激素或其他藥物對實驗結(jié)果會產(chǎn)生影響。在11篇文獻(xiàn)中，僅有Lu（2006）[7]、Chu（2007）[16]和Chu（2010）[17]的樣本排除標(biāo)準(zhǔn)中包括性激素服用史。③實驗對照組納入標(biāo)準(zhǔn)的差異，各組研究的實驗組中MMSE得分差異很大，排除臨床操作原因引起的差異外，實驗組中納入樣本認(rèn)知障礙程度也不相同。此外，Ravaglia（2007）[15]將輕度認(rèn)知功能障礙患者歸入對照組中，這也是引起臨床異質(zhì)性的原因。

綜上所述，AD患者體內(nèi)總睪酮水平比正常人群低，但限于方法學(xué)的局限性，還需要更多高水平研究進(jìn)一步證實。另外，AD和睪酮之間的內(nèi)在聯(lián)系也需要更多的臨床研究進(jìn)行探討。

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