周斌++++劉輝文+++譚萬(wàn)壽+封芬

[摘要] 目的 吡格列酮治療糖尿病早期腎病的療效觀察，分析其可能的作用機(jī)制。方法 92例糖尿病早期腎病患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組給予瑞格列奈治療，治療組給予瑞格列奈和吡格列酮（30 mg/d）治療，共16周。比較兩組處理前后空腹胰島素（FINS）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hBG）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、纖維蛋白原（Fib）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、肝功能、腎功能的變化。結(jié)果 治療組較對(duì)照組治療后FBG、HbA1c、FINS、CRP、TG、LDL-C、Fib水平明顯降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并顯著降低2hBG和UAER（P<0.01），同時(shí)提高HDL-C水平和ISI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 吡格列酮能降低血糖，并具有調(diào)脂、改善胰島素敏感性、降低CRP改善炎癥反應(yīng)、尿白蛋白排泄的作用。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎??；吡格列酮；C反應(yīng)蛋白；尿白蛋白排泄率

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）06（a）-0024-03

糖尿病腎?。―N）是2型糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，北京2007的腎衰竭流行病學(xué)調(diào)查也提示糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因[1]。因此保護(hù)早期糖尿病腎病患者腎功能、延緩腎病的進(jìn)展引起了人們極大的關(guān)注，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。為吡格列酮治療糖尿病早期腎病的療效觀察，分析其可能的作用機(jī)制。該院通過(guò)對(duì)2011年1月—2012年3月期間的2型糖尿病患者使用吡格列酮進(jìn)行治療，觀察到其除了降低血糖外，還對(duì)糖尿病早期腎病具有一定改善效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

92例2型糖尿病早期腎病入選患者均來(lái)自該本院門(mén)診及住院病人。所有患者入組前均測(cè)量尿白蛋白排泄率，選取達(dá)到糖尿病腎?、笃谠\斷標(biāo)準(zhǔn)即尿白蛋白排泄介于20～200 g/min患者入組。其中男46例，女38例，年齡39～73歲；病程5～18年。患者隨機(jī)分成治療組40例，男22例，女18例，年齡（55.2±15.3）歲，病程（10.2±8.1）年，體重指數(shù)（BMI） （24.9±3.8）。對(duì)照組44例， 男24例，女20例，年齡（54.8±14.3）歲，病程（10.7±7.8）年，BMI （25.2±4.2）。兩組病程、年齡、性別、BMI、尿白蛋白排泄等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均予以瑞格列奈治療，治療組加用吡格列酮（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，30 mg/d）治療，共16周。

1.3 觀察指標(biāo)

每位患者于治療前和治療16周后分別檢測(cè)24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2hBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、肝功能、腎功能、纖維蛋白原（Fib）定量、C反應(yīng)蛋白（CRP），并計(jì)算胰島素敏感指數(shù)（ISI）=-In（FBG×FINS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS18.0軟件處理統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均用（x±s）表示，組內(nèi)數(shù)據(jù)用配對(duì)t 檢驗(yàn)比較，組間數(shù)據(jù)用t 檢驗(yàn)比較。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血糖、血脂、胰島素敏感指數(shù)的臨床觀察

兩組治療后FBG、HbA1c、LDL-C水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組與對(duì)照組治療后比較，F(xiàn)BG、HbA1c、LDL-C水平降低更明顯差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），降低FINS、TG水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），顯著降低2hBG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），同時(shí)提高HDL-C水平和胰島素敏感指數(shù)（ISI）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示吡格列酮除具有降低血糖外，還具有一定的調(diào)節(jié)血脂，提高胰島素敏感性、改善空腹高胰島素血癥的作用。見(jiàn)表1

2.2 兩組治療前后Fib、UAER、CRP及肝腎功能的情況比較

治療組治療后與治療前比較Fib、UAER、水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組治療后比較，F(xiàn)ib、CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），24 h尿白蛋白排泄率（UAER）降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩組治療前后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和肌酐（Cr）水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示吡格列酮能減少尿蛋白的排泄，降低CRP，肝腎毒性較低。見(jiàn)表2。

3 討論

吡格列酮是治療伴有胰島素抵抗的2型糖尿病的常用藥物，屬于噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）藥物。其作用主要是通過(guò)激活過(guò)氧化酶體增生物活化的受體γ，調(diào)節(jié)與血糖、血脂代謝有關(guān)的一些基因的表達(dá)水平，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性[2]。已有研究表明吡格列酮可改善糖、脂代謝外，還提示吡格列酮還具有改善胰島素抵抗[3]、抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、降低尿蛋白、改善血管內(nèi)皮功能[4]等多方面的作用。

糖尿病腎病已經(jīng)成為終末腎衰的重要原因，并成為越來(lái)越多的糖尿病患者死亡主要原因之一。研究認(rèn)為2 型糖尿病患者早期微量蛋白尿的進(jìn)展情況與其死亡率有密切相關(guān)。預(yù)防和早期治療降低糖尿病腎病患者尿蛋白的排泄是延緩糖尿病腎病進(jìn)展的重要措施。糖尿病腎病的發(fā)生除了與高胰島素水平、胰島素敏感性降低等有關(guān)外，目前研究認(rèn)為糖尿病腎病是一種炎癥性疾病。高胰島素通過(guò)興奮交感神經(jīng)中樞， 擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈，使其濾過(guò)率增加， 從而使得白蛋白的濾過(guò)、排出均增加， TZDs可改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)。另外高胰島素還導(dǎo)致肝臟代謝清除甘油三酯的能力降低，合成極低密度脂蛋白的活性明顯增強(qiáng)，引起高脂紊亂，并導(dǎo)致纖溶活性異常，使腎損害進(jìn)一步加劇。吡格列酮能降低低密度脂蛋白的氧化，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化[5]的作用。胰島素抵抗可以導(dǎo)致炎癥因子的分泌增加， 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。有研究認(rèn)為C反應(yīng)蛋白（CRP）[6]等炎癥介質(zhì)可加重胰島素抵抗，且炎癥介質(zhì)水平隨著蛋白尿的增加而增加[7]，因此有人認(rèn)為糖尿病腎病是一種低度炎癥性疾病[8]。在高糖環(huán)境下，α平滑肌肌動(dòng)蛋白、前炎癥細(xì)胞因子以及多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生增加，引起和加重炎癥性反應(yīng)。Miyata等[9]研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮可通過(guò)抑制終末糖基化產(chǎn)物的生成延緩糖尿病腎病的發(fā)展，從而起到腎臟保護(hù)的作用。噻唑烷二酮類(lèi)藥物可使腎小球系膜下的基質(zhì)和炎癥細(xì)胞沉積減少，減輕腎小管的炎癥性壞死，抑制腎小球上皮細(xì)胞的增生，起到抗炎、抗纖維化和降低尿微量白蛋白的排出的作用。endprint

該研究結(jié)果顯示，吡格列酮治療2 型糖尿病早期腎病患者16周后，不僅血糖、血脂、高胰島素血癥及胰島素抵抗得到了相應(yīng)改善，并且降低纖維蛋白原（Fib）和CRP，明顯減少24 h尿微量白蛋白的排出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在16周治療前后患者的肝腎功能無(wú)明顯影響。該研究提示吡格列酮對(duì)2 型糖尿病早期腎病的治療具有一定的作用。吡格列酮可能通過(guò)調(diào)脂、改善胰島素敏感性、抗炎等作用機(jī)制來(lái)降低糖尿病腎病患者24 h尿微量白蛋白的排泄，但其具體的作用機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳洪，周春華.2007年北京市新入血液透析患者病因組成分析[J].中國(guó)血液凈化，2009，8（10）：567-570.

[2] Fidan E，Onder EH，Yilmaz M，et al.The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2011，48（4）：297-302.

[3] Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios AI，et al.Pioglitazone： a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（10）：1457-1461.

[4] 周宇，張慶梅，薛萌.吡格列酮對(duì)原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2011，3（35）：165-167.

[5] 申燕，袁祖貽，肖 嫣.吡格列酮對(duì)尿毒癥 apoE 小鼠調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2010，26（5）：833-838.

[6] HORAKOVA D，PASTUCHA D，STEJSKAL D，et al. Adipo-cyte Fatty Acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin resistance developmen[J].Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub，2011，155（4）：355-359.

[7] Niewczas MA， Ficociello LH， Johnson AC， et al. Serum concentrations of markers of TNFalpha and Fas-mediated pathways and renal function in nonproteinuric patients with type 1 diabetes[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2009，4（1）：62-70.

[8] MRAZ M，LACINOVA Z，DRAPALOVA J，et al.The effect of very-low-calorie diet on mRNA expression of inflammation-re-lated genes in subcutaneous adipose tissue and peripheral monocytes of obese patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（4）：E606-613.

[9] Miyata T，Izuhara Y.Inhibition of advanced glycation end products： an implicit goal in clinical medicine for the treatment of diabetic nephropathy[J].Ann N Y Acad Sci，2008（1126）：141-146.

（收稿日期：2014-03-05）endprint

該研究結(jié)果顯示，吡格列酮治療2 型糖尿病早期腎病患者16周后，不僅血糖、血脂、高胰島素血癥及胰島素抵抗得到了相應(yīng)改善，并且降低纖維蛋白原（Fib）和CRP，明顯減少24 h尿微量白蛋白的排出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在16周治療前后患者的肝腎功能無(wú)明顯影響。該研究提示吡格列酮對(duì)2 型糖尿病早期腎病的治療具有一定的作用。吡格列酮可能通過(guò)調(diào)脂、改善胰島素敏感性、抗炎等作用機(jī)制來(lái)降低糖尿病腎病患者24 h尿微量白蛋白的排泄，但其具體的作用機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳洪，周春華.2007年北京市新入血液透析患者病因組成分析[J].中國(guó)血液凈化，2009，8（10）：567-570.

[2] Fidan E，Onder EH，Yilmaz M，et al.The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2011，48（4）：297-302.

[3] Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios AI，et al.Pioglitazone： a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（10）：1457-1461.

[4] 周宇，張慶梅，薛萌.吡格列酮對(duì)原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2011，3（35）：165-167.

[5] 申燕，袁祖貽，肖 嫣.吡格列酮對(duì)尿毒癥 apoE 小鼠調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2010，26（5）：833-838.

[6] HORAKOVA D，PASTUCHA D，STEJSKAL D，et al. Adipo-cyte Fatty Acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin resistance developmen[J].Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub，2011，155（4）：355-359.

[7] Niewczas MA， Ficociello LH， Johnson AC， et al. Serum concentrations of markers of TNFalpha and Fas-mediated pathways and renal function in nonproteinuric patients with type 1 diabetes[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2009，4（1）：62-70.

[8] MRAZ M，LACINOVA Z，DRAPALOVA J，et al.The effect of very-low-calorie diet on mRNA expression of inflammation-re-lated genes in subcutaneous adipose tissue and peripheral monocytes of obese patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（4）：E606-613.

[9] Miyata T，Izuhara Y.Inhibition of advanced glycation end products： an implicit goal in clinical medicine for the treatment of diabetic nephropathy[J].Ann N Y Acad Sci，2008（1126）：141-146.

（收稿日期：2014-03-05）endprint

該研究結(jié)果顯示，吡格列酮治療2 型糖尿病早期腎病患者16周后，不僅血糖、血脂、高胰島素血癥及胰島素抵抗得到了相應(yīng)改善，并且降低纖維蛋白原（Fib）和CRP，明顯減少24 h尿微量白蛋白的排出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在16周治療前后患者的肝腎功能無(wú)明顯影響。該研究提示吡格列酮對(duì)2 型糖尿病早期腎病的治療具有一定的作用。吡格列酮可能通過(guò)調(diào)脂、改善胰島素敏感性、抗炎等作用機(jī)制來(lái)降低糖尿病腎病患者24 h尿微量白蛋白的排泄，但其具體的作用機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳洪，周春華.2007年北京市新入血液透析患者病因組成分析[J].中國(guó)血液凈化，2009，8（10）：567-570.

[2] Fidan E，Onder EH，Yilmaz M，et al.The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2011，48（4）：297-302.

[3] Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios AI，et al.Pioglitazone： a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（10）：1457-1461.

[4] 周宇，張慶梅，薛萌.吡格列酮對(duì)原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病血管內(nèi)皮功能的影響[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2011，3（35）：165-167.

[5] 申燕，袁祖貽，肖 嫣.吡格列酮對(duì)尿毒癥 apoE 小鼠調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2010，26（5）：833-838.

[6] HORAKOVA D，PASTUCHA D，STEJSKAL D，et al. Adipo-cyte Fatty Acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin resistance developmen[J].Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub，2011，155（4）：355-359.

[7] Niewczas MA， Ficociello LH， Johnson AC， et al. Serum concentrations of markers of TNFalpha and Fas-mediated pathways and renal function in nonproteinuric patients with type 1 diabetes[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2009，4（1）：62-70.

[8] MRAZ M，LACINOVA Z，DRAPALOVA J，et al.The effect of very-low-calorie diet on mRNA expression of inflammation-re-lated genes in subcutaneous adipose tissue and peripheral monocytes of obese patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（4）：E606-613.

[9] Miyata T，Izuhara Y.Inhibition of advanced glycation end products： an implicit goal in clinical medicine for the treatment of diabetic nephropathy[J].Ann N Y Acad Sci，2008（1126）：141-146.

（收稿日期：2014-03-05）endprint