降鈣素原對(duì)不同熱程不明原因發(fā)熱兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染診斷價(jià)值的Meta分析

牛 瑤 顧 挺 古麗娜爾·沙丁

對(duì)不明原因發(fā)熱兒童做出病因?qū)W準(zhǔn)確診斷在臨床上仍是一個(gè)難題，盡管多數(shù)發(fā)熱原因是由細(xì)菌或病毒感染引起的，但其中仍有20%的發(fā)熱原因不明［1］，這其中大部分由嚴(yán)重細(xì)菌感染(SBIs)所致［2］，因此及早發(fā)現(xiàn)SBIs的患兒，給予合理治療方案至關(guān)重要［3，4］。降鈣素原(PCT)是反映細(xì)菌感染的血清標(biāo)志物之一［6］，細(xì)菌感染時(shí)PCT水平的改變具有較高的特異性［7］，且與檢測(cè)的時(shí)點(diǎn)(熱程)密切相關(guān)。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示PCT對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs有較好的診斷價(jià)值［5］，但并未對(duì)PCT檢測(cè)時(shí)熱程進(jìn)行分析，也未納入中文發(fā)表的文獻(xiàn)。為此本文進(jìn)一步檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以Meta分析的方法探討PCT對(duì)不同熱程不明原因發(fā)熱兒童SBIs的診斷價(jià)值，同時(shí)也對(duì)納入外周血WBC與中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)的傳統(tǒng)炎性指標(biāo)進(jìn)行合并分析，評(píng)估上述3個(gè)指標(biāo)對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs的診斷價(jià)值。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①已發(fā)表的PCT對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs診斷的文獻(xiàn)，不限于文獻(xiàn)中是否報(bào)道了WBC和ANC;②年齡為出生至18歲;③文獻(xiàn)中有對(duì)不明原因發(fā)熱的描述，即通過詳細(xì)病史詢問和查體不能明確發(fā)熱原因;④以臨床確診為SBIs患兒為病例組，以臨床確診非SBIs患兒為對(duì)照組，且文獻(xiàn)中有SBIs診斷標(biāo)準(zhǔn)的描述和介紹;⑤文獻(xiàn)數(shù)據(jù)能夠列出診斷試驗(yàn)四格表數(shù)據(jù);⑥文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為中文和英文;⑦排除未報(bào)道檢測(cè)PCT時(shí)熱程的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索、篩選和評(píng)價(jià) 本文文獻(xiàn)檢索、篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)均由?，幒凸披惸葼枴ど扯—?dú)立完成，意見不一致時(shí)協(xié)商解決。

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 檢索 Web of Knowledge、PubMed、Cochrane圖書館、Medline、EMBASE、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2014年7月1日。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索同時(shí)使用主題詞和自由詞，檢索式為 bacterial infections(MeSH)OR bacterial infection* (text word)AND procalcitonin(text word)OR PCT(text word)AND fever(MeSH)OR fever(text word)，并利用檢索限制功能將年齡限定為0～18歲。中文數(shù)據(jù)庫(kù)使用題名或關(guān)鍵詞檢索，檢索式為“細(xì)菌感染”AND“降鈣素原”O(jiān)R“PCT”AND“發(fā)熱”。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選 閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，之后閱讀全文決定是否納入。

1.2.3 資料提取 ①一般情況及臨床信息:包括題目、作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、SBIs類型、SBIs細(xì)菌、年齡、PCT檢測(cè)方法與時(shí)點(diǎn)等信息;②診斷參數(shù):PCT界值以及診斷試驗(yàn)四格表參數(shù):包括真陽(yáng)性值(TP)、假陽(yáng)性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(TN)，計(jì)算敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)和診斷比值比(DOR)及其95%CI。

1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Whiting等［8］提出的診斷性試驗(yàn)QUADAS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括變異(條目①、②)、偏倚(條目③～ ⑦、⑩～ ○12、○14、報(bào)告質(zhì)量(條目⑧、⑨、○13)?？紤]到PCT為自動(dòng)化儀器檢測(cè)，不存在盲法(條目⑩)和結(jié)果判讀應(yīng)用臨床資料在文獻(xiàn)中不便表達(dá)(條目○12)的情況。故采用12個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)條目以“是”、“否”及“不清楚”判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 診斷試驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)和PCT界值錄入MetaDisc 1.4軟件和Stata 12.0軟件。

1.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)由閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性;采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)敏感度和特異度的異質(zhì)性;Cochrane-Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)PLR、NLR和DOR的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小:I2≤25%為低度異質(zhì)性，～70%為中等異質(zhì)性，I2≥70%為高度異質(zhì)性。若存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)合并分析，反之則采用固定效應(yīng)模型(FEM)合并分析。使用Stata 12.0軟件判斷發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖［9］。1.3.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用Meta-Disc 1.4軟件繪制綜合受試者工作特征(SROC)曲線，并計(jì)算曲線下面積(AUC)和Q*指數(shù)，Q*指數(shù)為SROC曲線與直線相交處(敏感度=特異度)的敏感度，Q*指數(shù)越大，AUC越接近于1，表示診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性和診斷價(jià)值越高［10］。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初檢到442篇文獻(xiàn)，其中11篇文獻(xiàn)［11～21］(中文1篇，英文 10篇)符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本文Meta 分析(圖 1)。前瞻性研究 7 篇［13～18，20］，回顧性研究 4篇［11，12，19，21］。9 篇文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了 WBC 和 ANC。PCT 界值除文獻(xiàn)［13，16，17，20］分別使用 0.9、2、0.12(0.13)、0.2 ng·L-1外，余文獻(xiàn)均采用0.5 ng·L-1作為診斷界值。納入文獻(xiàn)的診斷性參數(shù)見表1。研究分別來自英國(guó)、意大利、瑞士、法國(guó)、美國(guó)、西班牙、加拿大和中國(guó)，總計(jì)納入病例數(shù)為2 474例。納入病例最少 72 例［11］，最多 408 例［12］。所有文獻(xiàn)均采用德國(guó)BRAHMS公司生產(chǎn)的試劑。PCT檢測(cè)時(shí)的平均熱程:＜24h 4 篇文獻(xiàn)［12～14，19］，24～48h 4 篇文獻(xiàn)［11，15，17，18］，＞ 48h 3 篇文獻(xiàn)［16，20，21］。基本情況見表 2。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入分析的11篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的12個(gè)條目結(jié)果如圖2A所示，條目①～③，⑤，⑥，⑧和⑨的符合率為100%，條目⑦的符合率為63.6%，條目○11金標(biāo)準(zhǔn)的盲法均不清楚，條目○13的符合率為27.3%，條目○14的符合率為45.4%。

表1 納入分析11篇文獻(xiàn)中的降鈣素原、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染的診斷參數(shù)Tab 1Thediagnostic parameters of PCT，leukocyte and ANCcount for SBIs

2.3 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入分析的11篇文獻(xiàn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。Begg's檢驗(yàn)結(jié)果提示，Kendall's Score(P-Q)=24，z=1.46(連續(xù)校正)，Pr≥0.143(連續(xù)校正)，提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2B)。Egger's檢驗(yàn)偏倚的t=2.08，P=0.061，且偏倚的95%CI為 -0.809～2.984(圖2C)。提示納入 Meta分析的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可能性不大。

seidu況t s情本基的獻(xiàn)文篇11的dedulcni11foscitsi 析分入retca納rahC 2表2baT

2.4 文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 根據(jù)不同平均熱程對(duì)納入文獻(xiàn)分別分析其異質(zhì)性(表3)。平均熱程在 ＜24h、～48h、＞48h PCT文獻(xiàn)的Spearman相關(guān)系數(shù)(P值)分別為 0.800(0.624)、0.200(0.400)和 0.300(0.600)，提示各文獻(xiàn)間PCT檢測(cè)不存在閾值效應(yīng)。WBC文獻(xiàn)的Spearman相關(guān)系數(shù)(P值):平均熱程＜24h文獻(xiàn)為 -1.000(0.00)，提示存在閾值效應(yīng);平均熱程～48h文獻(xiàn)為0.500(0.667)，提示不存在閾值效應(yīng);平均熱程＞48h僅2篇文獻(xiàn)，未行閾值效應(yīng)的分析。平均熱程在 ＜24h、～48h、＞48h文獻(xiàn)分別僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了ANC的診斷價(jià)值，未行異質(zhì)性檢驗(yàn)。提示文獻(xiàn)間存在較高的非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 平均熱程 ＜24h 4篇文獻(xiàn)［12～14，19］報(bào)道了平均熱程 ＜24h PCT對(duì)SBIs的診斷參數(shù)，圖3A顯示，匯總敏感度和特異度分別為0.75(95%CI:0.69～0.80)和0.80(95%CI:0.77～0.83)，圖4A顯示PLR和NLR分別為3.82(95%CI:3.06～4.77)和0.28(95%CI:0.16～0.47)，DOR為14.89(95%CI:7.83～28.33)，圖 5A顯示 AUC為0.870(95%CI:0.817～0.923);4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了WBC對(duì)SBIs的診斷參數(shù)，匯總敏感度和特異度分別為 0.48(95%CI:0.41～0.55)和 0.54(95%CI:0.51～0.58)，PLR和NLR分別為1.48(95%CI:0.57～3.80)和 0.94(95%CI:0.36～2.45)，DOR 值為1.57(95%CI:0.22～11.02)，AUC為0.484(95%CI:0.440～0.663)。文獻(xiàn)［12］報(bào)道ANC對(duì)SBIs診斷參數(shù)，敏感度為0.30(95%CI:0.21～0.40)，特異度為0.78(95%CI:0.73～0.83)。

圖2 納入分析的11篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果和發(fā)表偏倚評(píng)估Fig 2 Quality and publication bias analysis of 11 included studies

表3 納入分析的文獻(xiàn)異質(zhì)性結(jié)果Tab 3 Heterogeneity analysis results of included studies

圖3 降鈣素原對(duì)不明原因發(fā)熱兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的匯總敏感度和特異度Fig 3 Pooled sensitivity and specificity of PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever without source

2.4.2 平均熱程～48h 文獻(xiàn)［11，15，17，18］報(bào)道了平均熱程～48h PCT對(duì)SBIs的診斷參數(shù)，圖3B顯示，匯總敏感度和特異度分別為0.86(95%CI:0.79～0.91)和0.63(95%CI:0.60～0.67)，圖4B顯示 PLR和 NLR分別為2.73(95%CI:1.45～5.12)和0.20(95%CI:0.07～0.62)，DOR為14.45(95%CI:6.04～34.57)，圖5B顯示 AUC=0.857(95%CI:0.761～0.953);文獻(xiàn)［11，15，18］報(bào)道了WBC的診斷參數(shù)，匯總敏感度和特異度分別為0.54(95%CI:0.44～0.65)和0.46(95%CI:0.41～0.51)，PLR和NLR分別為1.17(95%CI:0.58～2.37)和1.01(95%CI:0.50～2.07)，DOR 為1.15(95%CI:0.27～4.82)，AUC 為0.558(95%CI:0.479～0.636)，文獻(xiàn)［18］報(bào)道了 ANC對(duì)SBIs的診斷參數(shù)，敏感度為0.47(95%CI:0.28～0.66)，特異度為0.12(95%CI:0.08～0.17)。

2.5.3 平均熱程 ＞48h 文獻(xiàn)［16，20，21］報(bào)道了平均熱程＞48h PCT對(duì)SBIs的診斷參數(shù)，圖3C顯示，匯總敏感度和特異度分別為 0.83(95%CI:0.79～0.90)和 0.55(95%CI:0.50～0.59)，圖4C顯示 PLR和 NLR分別為2.47(95%CI:0.92～6.68)和0.34(95%CI:0.16～0.74)，DOR為10.22(95%CI:3.10～33.71)，圖5C顯示 AUC=0.816(95%CI:0.596～0.996)。文獻(xiàn)［16，20］報(bào)道了 WBC的診斷參數(shù)，行描述性分析，文獻(xiàn)［16］的敏感度和特異度分別為0.69(95%CI:0.41～0.89)和0.34(95%CI:0.28～0.41)，文獻(xiàn)［20］的敏感度和特異度分別為0.81(95%CI:0.69～0.91)和0.29(95%CI:0.24～0.35)。文獻(xiàn)［20］報(bào)道了ANC對(duì)SBIs的診斷參數(shù)，敏感度和特異度分別為0.87(95%CI:0.75～0.95)和0.40(95%CI:0.34～0.46)。

圖4 降鈣素原對(duì)不明原因發(fā)熱兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的匯總陽(yáng)性似然比和陰性似然比Fig 4 Pooled PLRand NLRof PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever with unknown origion

圖5 降鈣素原對(duì)不明原因發(fā)熱兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的綜合受試者工作特征曲線分析Fig 5 SROCanalysis of PCTfor children with SBIs indifferent thermal process with fever with unknown origion

3 討論

本Meta分析納入11篇文獻(xiàn)，其病例組成、年齡分布與基本特征較一致，基本滿足QUADAS量表的條目。3篇文獻(xiàn)參考標(biāo)準(zhǔn)未明確交代，對(duì)于條目○11所納入文獻(xiàn)均未提及，文獻(xiàn)［11，12，14］提及了診斷性試驗(yàn)與參照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的時(shí)間間隔，5篇文獻(xiàn)［12～16］描述了病例失訪情況。提示本Meta分析的證據(jù)質(zhì)量較好。

有研究對(duì)PCT診斷不明原因發(fā)熱兒童SBIs行Meta分析［5］，其匯總敏感度為0.83(95%CI:0.70～0.91)，特異度為0.69(95%CI:0.59～0.85)，提示具有中等的診斷價(jià)值。因PCT的檢測(cè)結(jié)果與發(fā)熱病程密切相關(guān)，該研究未對(duì)發(fā)熱病程進(jìn)行分析。本文對(duì)納入文獻(xiàn)的平均熱程按＜24，～48和＞48h行分層分析，結(jié)果顯示，平均熱程＜24h的特異度較高(0.80)，但敏感度略差(0.75);平均熱程～48h和＞48h的敏感度較高(分別為0.86和0.83)，但特異度略低(分別為0.63和0.55)，對(duì)于SBIs，小年齡的嬰幼兒有較高的病死率［22］，因此臨床上需要敏感度較高的試驗(yàn)以避免漏診所造成的嚴(yán)重后果，因此可能提示在發(fā)熱24h后檢測(cè)PCT水平具有較好的診斷價(jià)值。此外，本文還對(duì)WBC和ANC的診斷價(jià)值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在不同熱程的分析中，WBC、ANC指標(biāo)的敏感度和特異度均低于PCT，提示其診斷價(jià)值不高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究所納入文獻(xiàn)的合并敏感度、特異度、PLR、NLR和DOR文獻(xiàn)間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，異質(zhì)性的來源可能與納入文獻(xiàn)來自于不同的國(guó)家和人群、PCT檢測(cè)方法的差異和SBIs診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同有關(guān)，但由于各發(fā)熱病程納入的文獻(xiàn)較少，無法進(jìn)一步行分層分析探討異質(zhì)性產(chǎn)生原因。

本研究的局限性:①納入的文獻(xiàn)很多未明確說明是否包含了各種易混淆的病例，其中是否對(duì)PCT檢測(cè)的結(jié)果產(chǎn)生干擾需進(jìn)一步探討;②納入文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為中英文，可能存在一定的漏檢;③納入文獻(xiàn)4篇為回顧性研究，對(duì)于結(jié)果判讀可能會(huì)存在一定的影響。

綜上所述，PCT對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs有較高的診斷價(jià)值，PCT檢測(cè)在熱程＜24h有較高的特異度，在24～48h檢測(cè)有較高的敏感度。

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