王芳菲，耿勝燕，何梅孜，陳紅霞（國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100096）

艾滋?。ǐ@得性免疫缺陷綜合征，AIDS）是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的傳染性疾病。首例AIDS患者于1981年6月被確診以來，AIDS病毒流行于全球，嚴(yán)重威脅著人類的健康。臨床上常用的抗HIV藥物可分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗HIV“雞尾酒療法”復(fù)方制劑、抗HIV疫苗和抗HIV中藥八類藥物。其中大部分一線臨床藥物由大型跨國公司研發(fā)，由于其對(duì)藥物專利的壟斷，導(dǎo)致藥物上市后價(jià)格昂貴，在臨床使用過程中，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

在醫(yī)藥領(lǐng)域，科技的發(fā)展帶來藥品研發(fā)突飛猛進(jìn)的同時(shí)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)也在進(jìn)行著快速的全球化過程，其最具代表性的就是TRIPs協(xié)定的出臺(tái)和通過，要求WTO各成員國無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都必須履行遵守醫(yī)藥品制造以及銷售過程中賦予的專利權(quán)義務(wù)。隨之而來的是藥品銷售的市場(chǎng)壟斷和高昂的藥品價(jià)格，給包括中國在內(nèi)的許多發(fā)展中國家基本醫(yī)療的實(shí)施帶來了巨大的障礙。以吉利德公司的兩個(gè)抗HIV藥物——恩曲他濱和替諾福韋為例，恩曲他濱每盒市場(chǎng)售價(jià)在300元以上，但是從原料藥開始依照恩曲他濱的合成路線制備，每盒成本不超過20元。國內(nèi)銷售的替諾福韋（300 mg/片×30片）每盒的售價(jià)為1604元，照此推算替諾福韋每千克價(jià)格為17.8萬元，實(shí)際上替諾福韋原料藥的價(jià)格每千克不超過1500元，其中蘊(yùn)含巨大的利潤空間。由于創(chuàng)新藥品的開發(fā)需要相當(dāng)長的時(shí)間，一般需要15 ~ 17年，并且成功率很低，從創(chuàng)新藥物階段到發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)化合物成功率只有六千分之一，而開發(fā)出引導(dǎo)化合物后經(jīng)過臨床前、臨床階段最終能夠走向制造及銷售的成功率為五分之一，這期間需要龐大的研究開發(fā)費(fèi)用[1]。如果沒有專利保護(hù)制度的支持，原研藥物的開發(fā)必將受到嚴(yán)重的阻礙。因此，如何在支持專利保護(hù)的同時(shí)，突破專利壁壘，尋求專利保護(hù)與市場(chǎng)價(jià)格之間的平衡，始終是研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)需要面對(duì)的重要課題。

筆者通過檢索中國專利檢索系統(tǒng)文摘數(shù)據(jù)庫（CPRSABS），對(duì)1992 – 2013年間兩個(gè)抗HIV臨床治療一線用藥——恩曲他濱、替諾福韋在中國的專利保護(hù)情況進(jìn)行分析，旨在為中國企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)在相關(guān)藥物的研發(fā)思路、專利保護(hù)與市場(chǎng)應(yīng)用方面提供建議，以期突破恩曲他濱和替諾福韋的專利壁壘，為臨床應(yīng)用帶來更廣闊的空間。

1 恩曲他濱

1.1 恩曲他濱的藥理作用和臨床應(yīng)用

恩曲他濱是一種合成的5位氟取代胞嘧啶硫雜脫氧核苷類似物，在體內(nèi)被細(xì)胞酶磷酸化成為恩曲他濱-5'-三磷酸酯，不僅能夠與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的天然底物脫氧胞苷-5'-三磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)抑制HIV-l逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，還能嵌入到新生病毒DNA，導(dǎo)致DNA鏈的終止。恩曲他濱-5'-三磷酸酯還是哺乳動(dòng)物DNA多聚酶和線粒體DNA多聚酶的弱抑制劑。在抗艾滋病一線臨床用藥中，恩曲他濱是與拉米夫定具有同等地位，并且可以互換使用的藥物[2]。

目前獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市的恩曲他濱生產(chǎn)廠家共兩家，分別是四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司和河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，其中四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)恩曲他濱原料藥和恩曲他濱膠囊（新羅舒）。河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠生產(chǎn)恩曲他濱原料藥和恩曲他濱膠囊、片劑（惠爾?。?。

1.2 專利申請(qǐng)和授權(quán)情況分析

中國涉及恩曲他濱的專利和專利申請(qǐng)共58件，授權(quán)33件。其中，國外申請(qǐng)45件，授權(quán)29件，國內(nèi)申請(qǐng)13件，授權(quán)4件。恩曲他濱最主要的申請(qǐng)人是美國埃默里大學(xué)、吉利德公司和加拿大生物化學(xué)公司，上述3家的申請(qǐng)量之和占恩曲他濱在中國申請(qǐng)總量的53%。

1.3 主要授權(quán)專利分析

恩曲他濱最早公開于美國的《有機(jī)化學(xué)期刊》，由埃默里大學(xué)最先發(fā)表其結(jié)構(gòu)及抗病毒活性[3]。隨后埃默里大學(xué)分別于1992年和1994年對(duì)恩曲他濱化合物（FTC）（WO9214743A2）及其制備方法（WO9409793A1）提交了專利申請(qǐng)，并于1996年授權(quán)加拿大三角藥物公司，后者于2003年將使用權(quán)轉(zhuǎn)讓給吉利德公司，最終由吉利德公司完成研發(fā)，于2003年7月獲美國FDA批準(zhǔn)上市（Emtriva）。

恩曲他濱在中國的專利和專利申請(qǐng)中，沒有對(duì)藥物活性化合物本身進(jìn)行保護(hù)，埃默里大學(xué)的3種恩曲他濱的合成方法專利（ZL92101981.5）是恩曲他濱在中國的首個(gè)專利。他的3個(gè)分案申請(qǐng)，有2個(gè)保護(hù)拆分恩曲他濱外消旋體的方法，另1個(gè)保護(hù)恩曲他濱的制備方法，上述專利已于2012年5月16日到期。埃默里大學(xué)的另一項(xiàng)專利涉及恩曲他濱和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物（ZL93120708.8），是恩曲他濱在中國保護(hù)范圍最寬、影響最大的專利。該專利的2個(gè)分案申請(qǐng)保護(hù)的是恩曲他濱與其他活性成分的藥物組合物和恩曲他濱的制藥用途，上述專利權(quán)已于2012年12月26日終止。三角藥物公司和埃默里大學(xué)的專利（ZL99809992.9）保護(hù)恩曲他濱的一種制備方法。埃默里大學(xué)和佐治亞大學(xué)研究基金會(huì)的專利（ZL200380105479.5）保護(hù)恩曲他濱在制備抗HIV藥物中的用途。三角藥物公司和雅培制藥有限公司的專利（ZL02808285.0）保護(hù)（–）-順-恩曲他濱的多晶型化合物，其3個(gè)分案申請(qǐng)（CN201210146877.2、CN201210146880.4、CN201210146874.9，吉利德公司和雅培制藥有限公司聯(lián)合提出）目前在審查過程中。在上述專利網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，惠爾康基金會(huì)集團(tuán)公司獲得了恩曲他濱光學(xué)活性化合物中間體的制備方法（ZL96193016.0和ZL200710001872.X）的專利權(quán)。國內(nèi)企業(yè)濟(jì)南久創(chuàng)化學(xué)有限責(zé)任公司獲得了恩曲他濱適合工業(yè)化的生產(chǎn)方法（ZL200410023745.6）的專利權(quán)；江蘇科本醫(yī)藥化學(xué)有限公司和杭州科本藥業(yè)有限公司共同獲得恩曲他濱中間體合成方法（ZL200810120832.1）的專利權(quán)；滄州那瑞化學(xué)科技有限公司獲得了恩曲他濱分離純化方法（ZL200910070765.1）的專利權(quán)。

2 替諾福韋

2.1 替諾福韋的藥理作用和臨床應(yīng)用

替諾福韋又名泰諾福韋，臨床上主要使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，商品名Viread，是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[4]。作為治療HIV和HBV的藥品，替諾福韋于2001年10月26日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。目前獲得CFDA批準(zhǔn)替諾福韋生產(chǎn)廠家國內(nèi)僅安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司一家，生產(chǎn)富馬酸替諾福韋二吡呋酯原料藥，替諾福韋在中國其他產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售均被吉利德公司壟斷。

2.2 專利申請(qǐng)和授權(quán)情況分析

中國有關(guān)替諾福韋的專利申請(qǐng)共44件，國內(nèi)申請(qǐng)20件，授權(quán)8件。美國申請(qǐng)20件，授權(quán)14件，其他還有3件愛爾蘭專利和專利申請(qǐng)以及1件荷蘭專利申請(qǐng)。與恩曲他濱的情況相似，吉利德公司掌握了替諾福韋的所有核心專利，其在中國的申請(qǐng)有10件，9件得到授權(quán)。

2.3 主要授權(quán)專利分析

替諾福韋的最早專利申請(qǐng)（WO9403467A2）請(qǐng)求保護(hù)藥物活性化合物替諾福韋（PMPA）沒有進(jìn)入中國。替諾福韋在中國的首個(gè)授權(quán)專利（ZL97197460.8）保護(hù)替諾福韋的膦酸酯衍生物，替諾福韋二吡呋酯。另一專利（ZL98807435.4）保護(hù)替諾福韋的膦酸單酯或膦酸二酯與富馬酸的復(fù)合物或鹽，從屬權(quán)利要求2保護(hù)富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir disproxil fumarate），即目前上市的替諾福韋藥物韋瑞德（Viread）。該專利的分案（ZL200410046290.X，ZL200510099916.8，ZL200710196265.3）分別保護(hù)制備替諾福韋的原料組合物和替諾福韋的分離純化方法。此后，吉利德公司又采用結(jié)構(gòu)改造的方式進(jìn)一步對(duì)PMPA進(jìn)行衍生和優(yōu)化，將PMPA的磷原子上兩個(gè)羥基分別進(jìn)行酯化和酰胺化，使其中一個(gè)與游離羧基被酯化的天然單氨基酸連接，得到混合的PMPA酯-酰胺化物的專利權(quán)（ZL0181316.1及分案ZL200410097845.3）。此外，吉利德公司還獲得了以替諾福韋作為活性成分的陰道用藥物凝膠劑（ZL200580023210.1）的專利權(quán)。

國內(nèi)專利權(quán)人關(guān)于替諾福韋的專利主要包括替諾福韋的酯化衍生物或綴合物，替諾福韋或其前藥替諾福韋酯的制備方法以及替諾福韋酯的新晶型，詳見表1。

表1 國內(nèi)專利權(quán)人關(guān)于替諾福韋的專利保護(hù)Tab 1 Domestic proprietors' patents for tenofovir

3 恩曲他濱和替諾福韋藥物組合物專利

除了對(duì)于恩曲他濱和替諾福韋的基礎(chǔ)專利占有壟斷地位外，吉利德公司還擁有一系列恩曲他濱和替諾福韋的藥物組合物專利。例如，保護(hù)恩曲他濱和替諾福韋富馬酸鹽在制備治療HIV藥物中用途的專利（ZL200480002190.5），該組合物已經(jīng)作為藥物上市，并進(jìn)入中國市場(chǎng)，商品名特魯瓦達(dá)（Truvada）。保護(hù)包含恩曲他濱、替諾福韋富馬酸鹽和依法韋侖三者的藥物制劑的專利（ZL200680026866.3，吉利德公司和百時(shí)美施貴寶是聯(lián)合專利權(quán)人），已經(jīng)作為藥物上市，商品名Atripla。保護(hù)包含恩曲他濱和替諾福韋富馬酸酯的雙層片劑的專利（ZL201080006646.0）。泰博特克藥品有限公司保護(hù)利匹韋林、恩曲他濱和替諾福韋富馬酸酯三者組成的藥物組合物制劑的專利（ZL200480025426.7），也已經(jīng)作為藥品上市，商品名complera。此外，包括吉利德公司在內(nèi)的許多申請(qǐng)人或?qū)＠麢?quán)人在保護(hù)其他藥物活性化合物的同時(shí)，都在其從屬權(quán)利要求中寫入其與恩曲他濱、替諾福韋等的藥物組合物權(quán)利要求。以上的授權(quán)專利共同構(gòu)成了恩曲他濱和替諾福韋在中國的專利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)（見圖1）。

圖1 恩曲他濱和替諾福韋的專利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)Fig 1 Patent nets of emtricitabine and tenofovir

4 保護(hù)策略與市場(chǎng)前景分析

吉利德公司構(gòu)建的恩曲他濱和替諾福韋專利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)中，恩曲他濱一系列關(guān)于制備方法的早期專利均已于2012年到期。替諾福韋酯的專利（ZL97197460.8）和替諾福韋酯富馬酸鹽的專利（ZL98807435.4）也將分別于2017年和2018年到期，面對(duì)專利懸崖的威脅，并且其核心專利的有效性也在全球范圍內(nèi)受到廣泛的質(zhì)疑。在中國，據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞報(bào)道》奧瑞特公司認(rèn)為“吉利德專利本身有很大的缺陷，其核心的活性成分PMPA為早先已知公開的抗病毒母核，吉利德公司只是外加了一些輔助吸收的成分，不足以得到專利保護(hù)”。目前專利復(fù)審委員會(huì)已經(jīng)判定吉利德專利無效，吉利德公司提出上訴。

此外，由于恩曲他濱和替諾福韋化合物本身在中國都沒有獲得專利保護(hù)，因此在充分掌握現(xiàn)有技術(shù)的情況下，可以通過衍生化手段，尋求生物利用度更高、毒副作用更小的藥物衍生物，是突破授權(quán)化合物的專利壁壘，打破國外制藥企業(yè)市場(chǎng)壟斷的有效手段。例如，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所獲得了替諾福韋烷氧基烷基磷酸單酯前藥的專利保護(hù)；洛陽聚慧投資股份有限公司獲得了替諾福韋酯-氨基酸衍生物的專利保護(hù)。除常規(guī)的衍生化以外，靶向性等特殊設(shè)計(jì)的目標(biāo)衍生物、綴合物前藥也是一個(gè)值得研究的方向[5]，如：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司的替諾福韋的聚乙二醇化綴合物；華林、張揚(yáng)、李明成的替諾福韋酯與溫度敏感型或pH敏感型智能聚合物的結(jié)合物都獲得了專利保護(hù)。此外，藥物新晶型[6]、新劑型以及聯(lián)合其他抗HIV藥物或抗HIV中藥[7]的藥物組合物都是獲取自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重要手段。

綜上所述，通過對(duì)恩曲他濱、替諾福韋在中國專利保護(hù)情況的分析和研究，建議中國企業(yè)可以在現(xiàn)有專利制度框架內(nèi)，既合理的仿制，又避免專利侵權(quán)，突破專利壁壘，同時(shí)積極創(chuàng)新，獲取自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，在自身獲得更廣闊市場(chǎng)前景的同時(shí)，形成充分市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，降低抗艾滋病藥物的市場(chǎng)價(jià)格，給艾滋病患者臨床治療的選擇用藥帶來福音。