血清HE4、CA－125和ROMA指數(shù)在盆腔惡性腫瘤中的診斷價值

沈 菁，黃 毅，陳 雯，徐如梅，吳文冰

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌是婦科常見的三大盆腔惡性腫瘤，其中卵巢癌因發(fā)病隱匿、早期診斷率低而致死率極高，子宮內(nèi)膜癌則有發(fā)病率上升和年輕化的趨勢。CA－125作為傳統(tǒng)婦科盆腔惡性腫瘤的篩查指標(biāo)，在許多婦科盆腔良性疾病如炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔良性腫瘤患者以及非婦科惡性腫瘤患者血清中也可升高，特異性較差。人附睪蛋白4（HE4）是一種新型的婦科腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織、正常組織及良性腫瘤中水平低。筆者回顧性分析2013年6月－2014年7月行手術(shù)治療婦科盆腔腫瘤患者201例的腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果，評價HE4、CA－125和ROMA指數(shù)在婦科盆腔腫瘤中的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 對象 201例患者年齡為（45.2±15.6）歲（12～83歲）。患者診斷均經(jīng)病理證實，其中惡性腫瘤63例，包括卵巢癌32例（漿液性腺癌18例、黏液性腺癌5例、子宮內(nèi)膜樣腺癌4例以及非上皮性卵巢癌5例），子宮內(nèi)膜癌23例，宮頸癌8例；良性腫瘤138例，包括卵巢良性腫瘤108例（黏液性囊腺瘤18例、漿液性囊腺瘤18例、交界性囊腺瘤5例、成熟型囊性畸胎瘤29例、子宮內(nèi)膜樣囊腫33例、單純性囊腫5例），子宮良性疾病30例（子宮肌瘤12例、子宮肌腺癥8例、子宮內(nèi)膜息肉10例）。選擇健康體檢女性30例為對照組，年齡（38.6±10.2）歲（22～60歲），均無心、肝、肺、胃等重要臟器疾病或婦科疾患，無腫瘤家族史。

1.2 檢測方法 患者均術(shù)前采集空腹靜脈血3～4mL，離心分離血清待測。血清HE4和CA－125檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒均購自羅氏診斷試劑公司，檢測儀器為羅氏Modular E170電化學(xué)發(fā)光儀。HE4和CA－125試劑盒參考區(qū)間分別為0～140pmol／mL和0～35U／mL，其中任一指標(biāo)高于參考范圍定為陽性。將血清HE4和CA－125值輸入卵巢癌風(fēng)險預(yù)測模型分析軟件，自動計算相應(yīng)的ROMA指數(shù)：

以羅氏Elecsys檢測特異性為75%時，絕經(jīng)前婦女ROMA值≥11.4%患上皮卵巢癌風(fēng)險高；絕經(jīng)后婦女ROMA值≥29.9%患上皮卵巢癌風(fēng)險高。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料為非正態(tài)分布，應(yīng)用中位數(shù)及上下四分位數(shù)的形式表示，各組間比較采用非參數(shù)Kruskai－Wallis H秩和檢驗，再采用非參數(shù) Mann－Whitney U檢驗進(jìn)一步兩兩比較；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUG）。P＜0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清HE4和CA－125檢測值及分布 經(jīng)非參數(shù)Kruskai－Wallis H秩和檢驗，各組患者血清HE4和CA－125水平差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；以非參數(shù)Mann－WhitneyU檢驗做組間兩兩比較，卵巢癌組和子宮內(nèi)膜癌組血清HE4的表達(dá)水平明顯高于其他各組、卵巢癌組血清CA－125的表達(dá)水平明顯高于除子宮內(nèi)膜癌組的其他各組、卵巢良性腫瘤組及子宮良性疾病組血清CA－125的表達(dá)水平明顯高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 各組患者血清HE4、CA－125檢測值的比較Tab 1 The comparison of HE4and CA－125levels in different groups

2.2 血清 HE4、CA－125和ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的效能評價 以108例卵巢良性腫瘤組為參照組，32例卵巢癌為惡性腫瘤組，并根據(jù)絕經(jīng)與否將患者進(jìn)一步細(xì)分為絕經(jīng)前組與絕經(jīng)后組，ROMA值依據(jù)1.2的公式予以計算，HE4、CA－125和ROMA值對卵巢癌診斷效能結(jié)果見表2。

以卵巢良性腫瘤和對照組為參照時，HE4診斷卵巢癌的ROC曲線下面積為0.919（95%CI為0.854～0.984）；CA－125診斷卵巢癌的 ROC 曲線下面積為 0.814（95%CI為 0.708～0.920）；ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的ROC曲線下面積為0.921（95%CI為0.857～0.985，圖1）。

表2 血清HE4、CA－125和ROMA指數(shù)診斷卵巢癌效能的比較Tab 2 The comparison of diagnostic efficiency for HE4 ，CA－125and ROMA index in patients with ovarian cancer%

圖1 HE4、CA－125和ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的ROC曲線Fig 1 ROC curve analysis of HE4，CA－125and ROMA index for diagnosis of ovarian cancer

2.4 血清HE4和CA－125診斷子宮內(nèi)膜癌的效能評價 以30例子宮良性疾病組為參照組，23例子宮內(nèi)膜癌為惡性腫瘤組，HE4、CA－125單項檢測和HE4＋CA－125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌診斷效能的比較見表3。以子宮良性疾病組和正常對照為參照時，HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.916（95%CI為0.842～0.99）；CA－125診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積為0.731（95%CI為0.602～0.859，圖2）。

圖2 HE4、CA－125診斷子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線Fig 1 ROC curve analysis of HE4and CA－125 for diagnosis of endometrial cancer

表3 血清HE4和CA－125診斷子宮內(nèi)膜癌效能的比較Tab 3 The comparison of diagnostic efficiency for HE4and CA－125in patients with endometrial cancer %

3 討 論

婦科盆腔惡性腫瘤中，卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌的診斷目前主要依據(jù)三種檢測手段：（1）經(jīng)陰道超聲檢查（TUV）。TUV可用于檢查女性的生殖器官（包括子宮、卵巢、宮頸及陰道），盡管應(yīng)用較普遍，但是卻不能準(zhǔn)確檢測出該腫塊是良性還是惡性。（2）診斷性刮宮。這是目前子宮內(nèi)膜癌最有價值的診斷手段，但其是盲目性操作，可能出現(xiàn)漏診或診斷過度。（3）檢測相關(guān)腫瘤標(biāo)志物CA－125的血清學(xué)。作為一種廣泛用于婦科盆腔惡性腫瘤的篩查指標(biāo)，CA－125在上皮性卵巢惡性腫瘤細(xì)胞中存在高度表達(dá)。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對早期上皮性卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌的靈敏度不足[1－2]，且在卵巢囊腫、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等其它婦科良性疾病中均有異常表達(dá)，特異性方面也欠理想。有鑒于此，有必要引入新的檢測手段，以提高卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌的診斷效能。

發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用新的相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物因其操作的簡便易行，一直是國內(nèi)外廣大科研工作者致力研究的熱點。HE4基因由Kirchhoff等在附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在正常卵巢、上呼吸道和胰腺呈低表達(dá)，在卵巢惡性腫瘤中則表達(dá)上調(diào)[3]。研究表明，HE4對卵巢癌具有很高的特異性，可用于卵巢癌的早期診斷[4－5]。此外，還有研究顯示 HE4可作為子宮內(nèi)膜癌早期診斷新的血清標(biāo)志物[2，6]。但關(guān)于 HE4在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制研究不多。趙瑩珺等研究闡明了HE4基因轉(zhuǎn)錄活性主要是由轉(zhuǎn)錄因子Sp1與位于－71和－48的Egr－1位點結(jié)合所介導(dǎo)[7]。轉(zhuǎn)錄因子Sp1可以受到某些組織特異因子的調(diào)控，通過這些因子與Sp1形成復(fù)合物的形式促進(jìn)或阻礙Sp1與其識別位點結(jié)合，從而實現(xiàn)啟動因子調(diào)控的組織特異性[8]。筆者的檢測顯示，HE4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中高表達(dá)，認(rèn)為HE4基因轉(zhuǎn)錄活性的異常可能是由于Sp1受到子宮內(nèi)膜癌組織特異性因子的影響，造成其高表達(dá)。

對201例婦科盆腔腫瘤患者血清HE4和CA－125的檢測顯示，卵巢癌組血清HE4和CA－125的水平均明顯高于宮頸癌組、其它盆腔良性疾病組（卵巢良性腫瘤組、子宮良性疾病組）和對照組（P＜0.01）；子宮內(nèi)膜癌組血清HE4水平亦明顯高于宮頸癌組、其它盆腔良性疾病組和對照組（P＜0.01），但其CA－125水平與其它盆腔良性疾病組相比較無顯著性差異（P＞0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，盆腔良性疾病組的血清CA－125水平明顯升高，與對照組相比較具顯著性差異（P＜0.05），而血清HE4水平與對照組接近，提示HE4對卵巢與子宮內(nèi)膜良惡性疾病的鑒別診斷價值高于CA－125。

將血清HE4和CA－125值輸入卵巢癌風(fēng)險預(yù)測模型分析軟件，計算得出的ROMA指數(shù)是鑒別卵巢良惡性腫瘤的另一項良好指標(biāo)。3個指標(biāo)中，HE4對卵巢癌的特異性、陽性預(yù)測值和準(zhǔn)確性最高，其中絕經(jīng)前的特異性、陽性預(yù)測值高達(dá)100%；絕經(jīng)前CA－125對卵巢癌的敏感性最高；ROMA指數(shù)對卵巢癌的敏感性和陰性預(yù)期值最高，但和HE4和ROMA指數(shù)相比，并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。為進(jìn)一步判斷HE4、CA－125和ROMA指數(shù)對卵巢癌的診斷效能，本研究以卵巢良性腫瘤＋健康人為參照，繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)三者診斷卵巢癌的ROC曲線下面積分別為0.919、0.814和0.921，以ROMA指數(shù)的診斷效能為最高，這與文獻(xiàn)報道一致[9]。

本研究還顯示，HE4在診斷子宮內(nèi)膜癌的特異性、陽性預(yù)期值以及準(zhǔn)確性方面均明顯高于CA－125（P＜0.05），且HE4檢測子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線下面積較CA－125高。而CA－125在子宮良性疾病組特別是子宮肌腺癥中存在較高水平的表達(dá)，這與國內(nèi)外研究基本一致[2，6，10]，提示 HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的價值較高。血清HE4、CA－125聯(lián)合檢測的敏感性高于任一項單獨檢測，表明聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌輔助診斷價值更高。

綜上所述，血清HE4作為婦科盆腔惡性腫瘤篩查的新標(biāo)志物，在對卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的特異性方面明顯優(yōu)于CA－125，具有更好的鑒別診斷價值，且與CA－125聯(lián)合檢測有助于提高子宮內(nèi)膜癌的診斷率；ROMA指數(shù)的應(yīng)用有助于提高對卵巢癌的診斷效能。

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