梁大偉，王悅秋，王艷艷

（1.雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)檢驗(yàn)系，四川雅安625000；2.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院中醫(yī)藥系，江蘇連云港222007）

4－硝基芐醇是一種重要的有機(jī)合成中間體，可以形成芐酯保護(hù)基，廣泛應(yīng)用于原料藥的合成［1］。Garbrecht［2］在研究青霉素硫氧化物在酸性及高溫條件下發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)合成頭孢氨芐過(guò)程中，首次采用4－硝基芐醇成酯保護(hù)2－位羧基。Baldwin等［3］同樣采用4－硝基芐醇成酯策略合成頭孢阿地西林。

文獻(xiàn)報(bào)道的4－硝基芐醇的合成主要有以下3種方法：（1）以4－硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)芐位氯代，堿性水解得4－硝基芐醇［4］；（2）以芐醇為原料，經(jīng)過(guò)醇羥基乙?；Ｗo(hù)，對(duì)位硝化，脫酰基保護(hù)得4－硝基芐醇［5］；（3）以4－硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)芐位溴代，無(wú)水乙酸鈉成酯，堿性水解得4－硝基芐醇，其中所采用的溴代試劑種類較多［6］。第一種方法，芐位氯代時(shí)以氯氣為氯代試劑，但堿性水解4－硝基芐基氯時(shí)容易產(chǎn)生醚副產(chǎn)物，且由于安全問(wèn)題，此方法很少采用；第二種方法，對(duì)位硝化時(shí)固化嚴(yán)重、攪拌困難，造成工業(yè)放大困難，且存在鄰位硝化異構(gòu)體副產(chǎn)物，嚴(yán)重影響收率，此方法也很少采用。目前大多采用第三種合成方法，但4－硝基甲苯的芐位溴代方法不盡相同，采用的溴代試劑主要有：Br2［7］、NBS［8］、NaBr－NaBrO3－NaCl［9］、NaBr－NaBrO3［10］、Br2－光照等。作者在此選擇第三種合成方法，以4－硝基甲苯為原料，考察了多種溴代試劑的溴代效果以及多種相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)中間體乙酸對(duì)硝基芐酯收率的影響。合成路線如圖1所示。

圖1 4－硝基芐醇的合成路線Fig.1 Synthetic route of 4－nitrobenzyl alcohol

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純，部分試劑購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，常規(guī)溶劑未做進(jìn)一步處理，直接使用。

Thomas－Hoover 型熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未校正）；Bruker ARX－400型核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)），Bruker公司；Agilent－6120 型GC／MS 聯(lián)用儀（ESI源）、Agilent 1200 型高效液相色譜儀（Zorbax Eclipse XDB－C18柱，4.6mm×250mm，5μm），Agilent公司；天美GC7900型氣相色譜儀，上海天美科學(xué)儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 4－硝基芐基溴（Ⅱ）的合成

將13.7g（0.1mol）4－硝基甲苯、不同類型和用量的溴代試劑溶于250 mL 二氯甲烷中，升溫回流，GC監(jiān)測(cè)；反應(yīng)完畢后，減壓濃縮回收溶劑二氯甲烷，殘余淡黃色固體經(jīng)甲醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體化合物Ⅱ，熔點(diǎn)98～99 ℃，ESI－MS（m／z）：216.0（M＋H）＋。

重結(jié)晶母液中含有未反應(yīng)的原料4－硝基甲苯、副產(chǎn)物芐位一溴及二溴取代物，回收甲醇，殘余物固體可用于下一批4－硝基芐基溴的合成。

1.2.2 乙酸對(duì)硝基芐酯（Ⅲ）的合成

將8.6g（40mmol）化合物Ⅱ溶于100mL甲苯中，加入3.6g（44mmol）無(wú)水乙酸鈉及不同類型的相轉(zhuǎn)移催化劑（0.05eq），升溫回流，TLC監(jiān)測(cè)（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5），Rf＝0.4；反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，向其中加入適量的水，攪拌10min，分出有機(jī)相，減壓濃縮回收溶劑甲苯，殘余物固體粗品經(jīng)乙酸乙酯－石油醚（1∶10）重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體化合物Ⅲ，熔點(diǎn)74～76 ℃，ESI－MS（m／z）：184.1（M＋H）＋。

重結(jié)晶母液回收可用于下一批粗產(chǎn)品的重結(jié)晶。

1.2.3 4－硝基芐醇（Ⅰ）的合成

將7.3g（40mmol）化合物Ⅲ溶于20mL甲醇中，升溫回流，向其中緩慢滴加12.8g 15%的NaOH 溶液，TLC監(jiān)控（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）；反應(yīng)完畢后，冷卻靜置，倒入適量冰水中，大量固體析出，抽濾，活性炭脫色，進(jìn)一步重結(jié)晶得淡黃色晶體化合物Ⅰ4.7g，收率76.8%，熔點(diǎn)93～95 ℃，ESI－MS（m／z）：154.1（M＋H）＋；1HNMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.15～7.37（m，4H，Ph），3.87（s，2H，CH2O）；HPLC（CH3CN－0.01%磷酸水溶液，1.0mL·min－1）：保留時(shí)間9.73min（99.67%）。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴代試劑對(duì)4－硝基芐基溴收率的影響

為了考察不同溴代試劑對(duì)4－硝基芐基溴收率的影響，選擇了8種常用的溴代試劑對(duì)4－硝基甲苯的芐位進(jìn)行溴代，結(jié)果如表1所示。

表1 溴代試劑對(duì)4－硝基芐基溴收率的影響Tab.1 Effect of bromination agents on the yield of 4－nitrobenzyl bromide

從表1可以看出：NBS與Br2的溴代效果并不好，收率較低，且溴原子的利用率也較低；鹽類溴代試劑NaBr－NaBrO3（2∶1）與NaBr－NaBrO3－NaCl（2∶1∶3）雖然可以產(chǎn)生3倍量的自由基Br，但溴代收率并不高；當(dāng)采用Br2－H2O2－BPO 或Br2－H2O2－AIBN 時(shí)，溴代收率較高，其中Br2－H2O2－AIBN 的收率最高，為61.5%。這是因?yàn)?，Br2在溴代過(guò)程中產(chǎn)生等物質(zhì)的量的HBr，為了提高溴原子的利用率并提高收率，反應(yīng)過(guò)程中加入了等量的30%H2O2，將產(chǎn)生的HBr轉(zhuǎn)化為Br2繼續(xù)反應(yīng)。此外，由于芐位溴代反應(yīng)為自由基反應(yīng)，反應(yīng)中加入催化量的自由基引發(fā)劑BPO 或AIBN 有助于提高收率。因此，選擇適宜溴代試劑為Br2（1.1eq）－H2O2（30%，1.1eq）－AIBN（0.05eq）。

2.2 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)酯化反應(yīng)收率的影響

為了優(yōu)化乙酸對(duì)硝基芐酯的合成，選擇4種常用相轉(zhuǎn)移催化劑，在相同用量（0.05eq）下考察其對(duì)酯化反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)酯化反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of PTC on the yield of esterification reaction

從表2可以看出，四丁基溴化銨和四丁基硫酸氫銨的催化效果較好，且四丁基溴化銨略優(yōu)于四丁基硫酸氫銨，收率為94.5%。因此，選擇相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。

3 結(jié)論

以4－硝基甲苯為原料合成4－硝基芐醇，考察了不同的溴代試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果表明，當(dāng)采用Br2（1.1eq）－H2O2（30%，1.1eq）－AIBN（0.05eq）為溴代試劑合成4－硝基芐基溴，然后以甲苯為溶劑、四丁基溴化銨（0.05eq）為相轉(zhuǎn)移催化劑，與無(wú)水乙酸鈉成酯，最后在15%NaOH 溶液中水解合成4－硝基芐醇時(shí)，總收率可達(dá)44.6%。該合成路線操作容易，后處理簡(jiǎn)便，且反應(yīng)溶劑及重結(jié)晶溶劑都可以回收利用，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

［1］SCHELHAAS M，WALDMANN H.Protecting group strategies in organic synthesis［J］.Angewandte Chemie International Edition in English，1996，35（18）：2056－2083.

［2］GARBRECHT W L.Cephalexin intermediate：US，3853861［P］.1974－12－10.

［3］BALDWIN J E，HERCHEN S R，SINGH P D.Syntheses of penicillin N，［6α－3H］penicillin N and［10－14C，6α－3H］penicillin N［J］.Biochemical Journal，1980，186（3）：881－887.

［4］張育川.對(duì)硝基苯甲醇［J］.精細(xì)與專用化學(xué)品，2002，10（18）：28.

［5］韋長(zhǎng)梅，張榮，徐斌，等.芐醇對(duì)位硝化的研究［J］.精細(xì)化工，2004，21（9）：714－716.

［6］彭新華，石文文，陳天云，等.一種對(duì)硝基苯甲醛的高選擇性合成方法：中國(guó)，102126960［P］.2010－12－10.

［7］周增勇.4－硝基芐基溴的光照合成方法探索［J］.染料與染色，2009，46（5）：44－45.

［8］楊芬妍，陳忠，周耐明，等.吲哚－3－芐胺衍生物及制備方法和用途：中國(guó)，101747321［P］.2009－12－22.

［9］DINDA M，AGRAWAL M K，GANDHI M R，et al.Clean synthesis of crystallinep－nitrobenzyl bromide fromp－nitrotoluene with zero organic discharge［J］.RSC Advances，2012，2（16）：6645－6649.

［10］ADIMURTHY S，GJOSH S，PATOLIYA P U，et al.An alternative method for the regio－and stereoselective bromination of alkenes，alkynes，toluene derivatives and ketones using a bromide／bromate couple［J］.Green Chemistry，2008，10（2）：232－237.