李淑香 范宏振 丁 琳 趙艷麗 郭汲源

1.北京民康醫(yī)院精神科，北京102206；2.北京回龍觀醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)研究中心，北京100096

不同抗精神病藥物對精神分裂癥患者血清催乳素水平的影響

李淑香1范宏振2▲丁 琳1趙艷麗2郭汲源1

1.北京民康醫(yī)院精神科，北京102206；2.北京回龍觀醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)研究中心，北京100096

目的探討抗精神病藥物治療對精神分裂癥患者血清催乳素水平的影響。方法選取2013年1月～2014年1月北京民康醫(yī)院收治的181例單一使用抗精神病藥物進(jìn)行治療的精神分裂癥患者，進(jìn)行血清催乳素檢測，并結(jié)合年齡及性別等人口學(xué)及其他基本資料進(jìn)行分析。結(jié)果不同的抗精神病藥物對患者血清催乳素水平影響不同，利培酮＞氯丙嗪＞氯氮平＞喹硫平＞阿立哌唑，服用利培酮的患者其血清催乳素水平顯著高于其他藥物（P＜0.01）。單因素方差分析結(jié)果表明，男性患者中不同年齡段的催乳素水平差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.12，P＜0.01），而在女性患者中不同年齡段的催乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.29，P＞0.05）。將抗精神病藥物對血清催乳素水平的影響進(jìn)行Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，結(jié)果表明藥物主效應(yīng)差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=109.19，P＜0.01）。結(jié)論不同的抗精神病藥物治療對催乳素水平的影響存在差異，這為臨床抗精神病藥物的選擇提供了依據(jù)。

抗精神病藥物；精神分裂癥；血清催乳素

各種原因引起的外周血清催乳素水平持續(xù)高于正常值的狀態(tài)（一般＞1.14 nmol/L或25μg/L）稱為高催乳素血癥（hyperprolactinemia）［1-2］。臨床經(jīng)驗(yàn)表明高催乳素血癥是精神分裂癥患者在抗精神病藥治療中常見的并發(fā)癥，目前大多數(shù)的研究認(rèn)為抗精神病藥物與精神分裂癥患者的高催乳素水平相關(guān)，而且不同的抗精神病藥物升高催乳素的效應(yīng)存在差異。本文對精神分裂癥患者抗精神病藥物的使用情況及催乳素水平進(jìn)行調(diào)查，探討抗精神病藥物對患者血清催乳素水平的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

對北京民康醫(yī)院2013年1月～2014年1月住院的精神分裂癥患者進(jìn)行方便取樣，選取符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)并使用單一抗精神病藥物進(jìn)行治療的患者，共納入181例，其中偏執(zhí)型64例，未定型111例，其他6例；男95例，女86例；平均年齡（58.77± 11.90）歲；平均病程（36.72±11.97）年，平均住院時(shí)間（15.02±7.53）年，平均血清催乳素水平為（33.69± 14.98）μg/L，患高催乳素血癥78例。

1.2 方法

采用化學(xué)發(fā)光測定法（ICMA）檢測血清催乳素水平。本研究利用住院患者住院期間的輔助檢查中的催乳素結(jié)果，統(tǒng)一選擇2013年1月的催乳素結(jié)果，對超出25μg/L者進(jìn)行復(fù)查，仍高于25μg/L者視為高催乳素血癥；同時(shí)記錄患者同期抗精神病藥物使用情況及其他病歷資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行描述，并采用單因素或雙因素方差分析進(jìn)行檢驗(yàn)；非正態(tài)數(shù)據(jù)使用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)并進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥基本情況

精神分裂癥患者用藥基本情況、催乳素水平與高催乳素血癥發(fā)生情況見表1。共使用有5種藥物，其中氯丙嗪9例，氯氮平49例，利培酮80例，喹硫平30例，阿立哌唑13例。將抗精神病藥物對催乳素水平的影響進(jìn)行Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物主效應(yīng)差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=109.19，P= 0.000），進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪與喹硫平之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.86，P=0.043），與阿立哌唑比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.90，P=0.001），阿立哌唑與氯氮平比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.24，P =0.012）。服用利培酮的患者其催乳素水平比其他藥物高（P＜0.01）。不同藥物的催乳素水平分別為利培酮＞氯丙嗪＞氯氮平＞喹硫平＞阿立哌唑。

另將抗精神病藥物對高催乳素血癥的影響做χ2分析，服用利培酮的患者催乳素血癥的發(fā)生率顯著高于使用氯丙嗪、氯氮平、喹硫平、阿立哌唑患者（χ2= 4.76，P=0.029；χ2=59.21，P=0.000；χ2=57.86，P=0.000；χ2=40.11，P=0.000）。

表1 患者用藥基本情況與血清催乳素的總體結(jié)果

單一使用不同抗精神病藥物的患者在年齡及性別分布情況見表2，其中使用氯丙嗪和氯氮平治療的患者在年齡比例（臆60歲或＞60歲）上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他三種藥物治療患者在年齡比例上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其中利培酮治療的患者在性別比例上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.54，P＜0.05），其他四種藥物治療患者在性別比例上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 使用抗精神病藥物患者的年齡及性別分布情況［n（%）］

2.2 性別與年齡對催乳素水平及高催乳素血癥的影響

將性別與年齡對催乳素水平的影響進(jìn)行單因變量的方差分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性別主效應(yīng)邊緣顯著（F= 3.47，P=0.04），年齡主效應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 0.13，P=0.72），性別與年齡的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.01，P=0.02）；進(jìn)一步進(jìn)行簡單效應(yīng)檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在男性患者中不同年齡段的催乳素水平差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.12，P=0.003），年齡越大，催乳素水平越高；而在女性患者中不同年齡段的催乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.29，P=0.259）。

分別在性別與年齡上對高催乳素血癥的發(fā)生情況進(jìn)行χ2分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同性別的高催乳素血癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.12，P=0.99），不同年齡的高催乳素血癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.97，P=0.015），年齡越大，高催乳素血癥發(fā)生率越高；考慮到年齡與性別可能對高催乳素血癥存在交互作用，進(jìn)而在男性和女性上對不同年齡段與高催乳素血癥分別做χ2分析，結(jié)果表明在男性患者中不同年齡段催乳素水平差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.67，P= 0.000）；而在女性患者中不同年齡段催乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.05，P=0.829）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在男性中，年齡組之間差異顯著，年齡越大，催乳素水平越高；而在女性中年齡組之間差異不顯著。同樣，高催乳素血癥的發(fā)生情況與催乳素水平的影響一致，文獻(xiàn)報(bào)道在利培酮治療期間升高催乳素與劑量相關(guān)［5-9］。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能在于不同的性別中，不同的年齡段利培酮的使用情況不一樣導(dǎo)致了這種差異，Weiner等［3］認(rèn)為利培酮可以顯著升高催乳素水平。本研究結(jié)果也表明，不同的抗精神病藥物對患者血清催乳素水平影響不同，利培酮＞氯丙嗪＞氯氮平＞喹硫平＞阿立哌唑（P＜0.05），服用利培酮的患者其血清催乳素水平顯著高于其他藥物（P＜0.01）。單因素方差分析結(jié)果表明男性患者中不同年齡段的催乳素水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=9.12，P=0.003），而在女性患者中不同年齡段的催乳素水平差異不顯著（F=1.29，P=0.259）。研究發(fā)現(xiàn)［4,10-11］，年齡與催乳素水平也不相關(guān)，可能樣本中利培酮的使用不均衡導(dǎo)致了年齡上的這種差異。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道抗精神病藥物導(dǎo)致高催乳素血癥主要與阻斷下丘腦多巴胺受體有關(guān)［5］。抗精神病藥與高催乳素血癥反應(yīng)之間有良好的相關(guān)性，效價(jià)越高，阻斷D2受體功能越強(qiáng)，高催乳素血癥反應(yīng)越強(qiáng)［6,12-13］。不同的抗精神病藥升高催乳素的效應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道有所不同，有的報(bào)道大致為：利培酮＞氟哌啶醇=氯丙嗪＞奧氮平=齊哌西酮＞氯氮平=喹硫平［6］。另有臨床報(bào)道提示對催乳素影響的差異為：①強(qiáng)（+++）：氨磺必利、氟奮乃靜、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、舒必利、珠氯噻醇；②中等（++）：丙嗪、硫利達(dá)嗪；③弱（+）：奧氮平；④更弱（+/-）：齊拉西酮；⑤很弱（-）：阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚［5］。本研究也說明抗精神病藥物影響著患者的催乳素水平，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符［6,14］。

在本研究的結(jié)果中，不同的抗精神病藥物催乳素的水平存在差異。服用利培酮的患者的血清催乳素水平均高于其他藥物，不同的抗精神病藥物對催乳素水平的影響分別為利培酮＞氯丙嗪＞氯氮平＞喹硫平＞阿立哌唑，與上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似。

上述統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果也反映出阿立哌唑與其他抗精神病藥物相比對血清催乳素的影響最輕微，另有文獻(xiàn)報(bào)道在一項(xiàng)開放性、多中心、隨機(jī)的26周研究中，與奧氮平、喹硫平、利培酮相比，阿立哌唑能顯著降低血清催乳素水平［7,15］，這都為臨床用藥選擇甚至對改善抗精神病藥物所致的高催乳素血癥提供參考。

本研究可能存在的局限在于研究對象年齡偏大、病程及住院時(shí)間較長，樣本代表性可能相對不足。還有待于擴(kuò)大樣本，并進(jìn)行前瞻性的進(jìn)一步深入研究。

［1］魏麗惠，北京醫(yī)師協(xié)會.婦產(chǎn)科診療常規(guī)［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：101-103.

［2］胡仁明.內(nèi)分泌代謝疾病診治策略［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2009：25-32.

［3］Weiner E，Conley RR，Ball MP，et al.Adjunctive risperidone for partially responsive people with schizophrenia treated with Clozapine［J］.Neuropsychopharmacology，2010，35（11）：2274-2283.

［4］劉進(jìn)文，張曉斌，儲昕，等.長期住院男性精神分裂癥患者血清催乳素水平調(diào)查［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（6）：413-414.

［5］Jukic MK，Drmic S，Mimica N.Ejaculatory dysfunction in patientwithschizophreniaon sertindole［J］.PsychiatriaDanubina，2010，22（1）：128-131.

［6］喻東山，余琳.精神藥物和高催乳素血癥［J］.中國新藥與臨床雜志，2004，23（12）：893-896.

［7］Hanssens L，Italien G，Loze J，et al.The effect of antipsychotic medication on sexual function and serum prolactin levels in community-treated schizophrenic patients：results from the schizophrenia trialof Aripiprazole［J］.BMCPsychiatry，2008，22（8）：95.

［8］Peuskens J，Pani L，Detraux J，et al.The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels：a comprehensive review［J］.CNSDrugs，2014，28（5）：421-453.

［9］Gallego JA，Nielsen J，De Hert M，et al.Safety and tolerability of antipsychotic polypharmacy［J］.Expert Opin Drug Saf，2012，11（4）：527-542.

［10］Li X，Tang Y，Wang C.Adjunctive aripiprazole versus placebo for antipsychotic-induced hyperprolactinemia：meta-analysis of randomized controlled trials［J］.PLoS One，2013，8（8）：e70179.

［11］Safer DJ，Calarge CA，Safer AM.Prolactin serum concentrations during aripiprazole treatment in youth［J］.J Child Adolesc Psychopharmacol，2013，23（4）：282-289.

［12］朱玉華，朱麗萍，龍彬.精神分裂癥伴高催乳素血癥與抗精神病藥物關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2010，10（1）：106-108.

［13］Howes OD，Wheeler MJ，Meaney AM，et al.Bonemineral density and its relationship to prolactin levels in patients taking antipsychotic treatment［J］.JClin Psychopharmacol，2005，25（3）：259-261.

［14］Wenthur CJ，Lindsley CW.Classics in chemical neuroscience：clozapine［J］.ACS Chem Neurosci，2013，4（7）：1018-1025.

Effect of different antipsychotic medications on serum prolactin levels in patientsw ith schizophrenia

LIShuxiang1FAN Hongzhen2▲DING Lin1ZHAO Yanli2GUO Jiyuan1
1.Department of Psychiatry,Beijing Minkang Hospital,Beijing 102206,China;2.Psychiatry Research Center,Beijing Huilongguan Hospital,Beijing 100096,China

Objective To explore the effect of various antipsychotic medications on serum prolactin levels in patients with schizophrenia.M ethods 181 patients with a single use of antipsychotic drugs for treatment admitted to Beijing Minkang Hospital from January 2013 to January 2014 were selected.The serum prolactin levels of all patients were tested and analyzed combined with the age,sex and other demographic variables.Results The influence for the serum prolactin level of different antipsychoticswas different,the rank order of the strength of the association between the antipsychotic drug and serum prolactin were Risperidone＞Chloropromazine＞Clozapine＞Quetiapine＞Aripiprazole,and the serum prolactin level of patients treated by Risperidone was significantly higher than other ntipsychotic medications(P＜0.01).Single factor analysis of variance results showed that there was a significant difference in the prolactin levels of different ages in female patients(F=9.12,P＜0.01),but there was no significant difference in the prolactin levels of different ages inmale patients(F=1.29,P＞0.05).The result of Kruskal-Wallis H test for for the effect of antipsychotic drugs on serum prolactin levels showed that themain effect of drug was significant(Z=109.19,P＜0.01).Conclusion Serum prolactin levels with different antipsychotic treatments are different,which provides a basis for the choice of antipsychotic drugs for the clinical use.

Antipsychoticmedication;Schizophrenia;Serum prolactin

R749.3

A[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]1673-7210（2015）06（c）-0119-04

2015-02-15本文編輯：張瑜杰）

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