崔月婷　陳衛(wèi)東★

甘露糖結(jié)合凝集素與IgA腎病的相關(guān)性研究進展

崔月婷陳衛(wèi)東★

IgA腎病為腎小球系膜疾病的一個特殊類型，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓、腎功能損害，為終末期腎臟病的常見病因之一［1］。作為常見的腎臟疾病，IgA腎病可與其他慢性腎臟病如糖尿病腎病同時存在，并加速腎臟病進展［2］。

1　IgA腎病發(fā)病機制

IgA存在IgA1和IgA2兩個亞型，IgA腎病由Berger于1968年首先描述，其病變以鉸鏈區(qū)糖基化異常的IgA1沉積于腎小球系膜細胞為特征，鉸鏈區(qū)糖基化異常的IgA1與IgG抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物IgA1-IC［3］。 免疫復(fù)合物覆蓋N-乙酰半乳糖胺，至鉸鏈區(qū)異常糖基化的IgA1不能與肝臟細胞表達脫唾液酸糖蛋白受體結(jié)合，從而導(dǎo)致IgA1不能被肝臟清除，

最終導(dǎo)致復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)的沉積［4］。沉積于腎小球系膜區(qū)的免疫復(fù)合物導(dǎo)致或加重腎臟損傷，研究發(fā)現(xiàn)40%的患者最終發(fā)展為終末期腎臟?。?］。沉積于系膜區(qū)的IgA1為多聚免疫球蛋白A1（pIgA1），關(guān)于pIgA1如何沉積于腎小球的機制有：循環(huán)免疫復(fù)合物理論、原位免疫復(fù)合物假說。

1.1pIgA1沉積于腎小球的機制 循環(huán)免疫復(fù)合物理論代表性觀點為Mestecky-Novak-Suzuki假說，并在后期的研究中得到補充，主要內(nèi)容為：出現(xiàn)在循環(huán)中的糖基化異常的IgA1與抗體IgG結(jié)合形成免疫復(fù)合物，通過其理化特性或其與腎小球系膜細胞特異性受體結(jié)合沉積于腎小球系膜細胞。原位免疫復(fù)合物假說提出pIgA1沉積或結(jié)合腎小球系膜糖蛋白受體，至IgA抗原植入［6］。關(guān)于pIgA來源的研究表明pIgA1可能由黏膜漿細胞分化而來，其中骨髓和扁桃體中未分化的pIgA1的增加可能起到促進漿細胞分化為pIgA1的作用［7］。然而pIgA1的具體來源尚不明確，是否存在黏膜漿細胞分化外的途徑尚無法證實。同時對于IgA1-IC是如何引起炎癥反應(yīng)，并造成腎小球系膜細胞損傷的機制尚不明確。

1.2免疫攻擊復(fù)合物 目前研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病常存在補體系統(tǒng)的激活，而系膜區(qū)沉積的IgA1-IC可能是激活補體系統(tǒng)的重要因素［8］。提示IgA1-IC可能通過激活補體，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），進而引起腎小管間質(zhì)的損傷和腎臟病的進展［9］。甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）作為補體激活途徑的重要物質(zhì)，參與IgA腎病的免疫應(yīng)答，在炎癥因子刺激下大量分泌并沉積于腎小球系膜細胞，通過C端糖識別區(qū)結(jié)合pIgA1激活MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP），引起補體系統(tǒng)活化，形成MAC，進一步造成腎小球損傷。

1.3IgG MBL途徑的激活與IgG有著一定的聯(lián)系。IgG存在的不同的亞型在各型腎臟病中所起的作用亦存在不同。通過對于膜性腎病的研究發(fā)現(xiàn)，球性膜性腎病中B因子和甘露糖結(jié)合凝集素沉積濃度較局灶性膜性腎病高。球性膜性腎病通過IgG2和IgG4激活甘露糖結(jié)合凝集素途徑，激活補體系統(tǒng)。局灶性膜性腎病則通過IgG1和IgG3參與經(jīng)典途徑補體的激活［10］。

1.4補體系統(tǒng) 補體系統(tǒng)活化分為經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑。在IgA腎病進展過程中，補體系統(tǒng)被激活后的過程尚不清楚。然而有研究發(fā)現(xiàn)MBL參與外源性凝集素途徑分子免疫復(fù)合物異常糖基化過程，25%IgA腎病患者組織病理學(xué)可見MBL沉積［11］。通過對小鼠的研究證實，腎小球存在C3、C5b-9、C9、C4、MBL-A/C、MBL-MASP2沉積的ddy小鼠表現(xiàn)出更嚴重的蛋白尿、腎小球損傷和系膜間質(zhì)細胞的增生，同時血清中的pIgA的濃度也較HIGA小鼠高［12］。研究證實MBL不僅參與IgA發(fā)生、發(fā)展過程，而且可加重腎小球損傷［13］。

1.5MBL MBL存在于天然免疫系統(tǒng)中，是一種C型凝集素，由肝臟合成，有研究表明在骨髓移植中，存在MBL2遺傳基因表達異常的患者更易出現(xiàn)真菌感染［14］，同時在對于腎臟移植的研究中發(fā)現(xiàn)，移植前血清中的低MBL水平與腎臟移植早期的嚴重炎癥反應(yīng)、細胞凋亡有關(guān)［15］，這些研究提示MBL參與機體的免疫反應(yīng)，并在其中起到重要的作用。

MBL通常在急性期反應(yīng)性分泌，通過識別糖基啟動免疫反應(yīng)。MBL的四個結(jié)構(gòu)域分別為N末端區(qū)、O-糖基化膠原樣區(qū)（CLR）、螺旋鉸鏈區(qū)和C端糖識別區(qū)（CRD）。其中CRD為識別病原體的功能性結(jié)構(gòu)，CRD識別后CLR與MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶結(jié)合形成MBL-MASPs，激活補體凝集素途徑［16］。雖然，MBL通過啟動免疫應(yīng)答，對于感染性疾病及病原體入侵的抵抗起到重要作用，但是多在腎臟疾病中起到不利的作用。大量研究表明，MBL作為免疫活化的重要因子，參與到多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中，并在一定程度上導(dǎo)致病情惡化，常見疾病如過敏性紫癜性腎炎［17］、慢性腎功能不全［18，19］、糖尿病腎?。?0］。

2　MBL在IgA腎病發(fā)病機制中的作用

在IgA腎病患者中，沉積在腎小球系膜細胞的MBL通過CRD與IgA1結(jié)構(gòu)中的Fc段結(jié)合［21］，CLR與MBL-MASP結(jié)合，活化的MASP存在MASP-1、MASP-2、MASP-3三個亞型，MASP-2是MBL途徑的主要酶，它通過裂解C4、C2，形成C3轉(zhuǎn)化酶，而MASP-1和MASP-3通過轉(zhuǎn)換D因子，起到促進旁路途徑活化的作用，同時MASP-1可起到C1轉(zhuǎn)化酶的作用，進一步活化MASP-2、MASP-3［22］。MASP活化后形成的C3轉(zhuǎn)化酶參與到補體的活化中。

對比狼瘡性腎炎、IgA腎病、其他腎小球腎炎組織病理學(xué)，36名IgA腎病患者中19位腎臟病理學(xué)免疫染色檢查發(fā)現(xiàn)C3c、C4、MBL、MASP1沉積，10名狼瘡性腎炎患者中3名患者的腎組織存在MBL、MASP1的沉積［23］。提示IgA腎病患者存在更嚴重的MBL沉積。另外，對45例IgA腎病患者的腎組織免疫染色的研究中，24.4%的患者存在MBL/ MASP-1沉積。同時，存在MBL/MASP-1沉積的患者更加年輕，腎組織活檢提示病變處于早期階段，該研究表明MBL/ MASP-1可進一步加重腎小球的損傷［24］。研究證實MBL參與腎臟疾病發(fā)展的同時，也可作為預(yù)測IgA腎病轉(zhuǎn)歸的重要因子。腎組織存在MBL沉積的患者，相對于無MBL沉積的患者有更嚴重的腎功能損傷、大量蛋白尿、低蛋白血癥，同時病理學(xué)改變更為嚴重，臨床緩解率更低［25］。以上實驗均證實IgA腎病普遍存在MBL沉積。

在感染性疾病中MBL起到調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。然而，在IgA腎病患者中，MBL卻可造成免疫損傷，可能系MBLMASP造成免疫調(diào)節(jié)類蛋白（如C4結(jié)合蛋白、α2-免疫球蛋白、H因子）的沉積，這類免疫調(diào)節(jié)蛋白的缺乏，造成持續(xù)性免疫激活，致腎小球損傷［26］。MBL沉積誘發(fā)的免疫反應(yīng)造成的腎小球損傷在組織病理學(xué)中的表現(xiàn)有腎小球系膜增生、毛細血管外細胞增生、腎小球硬化、間質(zhì)滲出［27］。

雖然沉積于腎小球系膜細胞的MBL在IgA腎病發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。評價IgA的可靠病理學(xué)改變?yōu)長ee分級和Hass分級，分級越高的患者預(yù)后越差［28］。除了從病理學(xué)方面判斷IgA腎病的嚴重程度外，還存在無創(chuàng)的檢查方式。雖然，沉積在腎小球系膜細胞的MBL水平與血清中MBL水平不成正比，但是尿中MBL水平可能與腎組織局部沉積的MBL水平相關(guān)，隨著Lee分級的升高，尿中MBL水平亦升高［29］?？偨Y(jié)實驗結(jié)果，尿中MBL水平、腎小球MBL沉積水平可作為IgA腎病預(yù)后判斷的新指標應(yīng)用于臨床。

3　展望

大量的臨床研究顯示腎功能損害、大量蛋白尿、高病理損傷積分或病理分級IV～V級提示預(yù)后不佳。近期研究表明MBL參與IgA腎病的發(fā)病過程，并可起到評估IgA腎病的嚴重程度和預(yù)后的作用，為臨床監(jiān)測IgA腎病患者的病情發(fā)展提供新的指標。然而，IgA腎病的發(fā)病機制、MBL途徑在IgA腎病中的具體作用機制、影響因子，如何減少MBL沉積等問題有待進一步臨床研究。

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