莫讓輝 (廣西省梧州市第三人民醫(yī)院，廣西梧州543001)

0 引言

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS).是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的一種慢性傳染病，該病的特征是患者免疫功能逐漸喪失，發(fā)生機(jī)會(huì)性感染以及機(jī)會(huì)性腫瘤，最終導(dǎo)致死亡.聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(combination antiretroviral therapy，cART)是目前HIV/AIDS的有效治療方法，雖然約有20%患者的HIV復(fù)制被抑制良好，但CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并沒(méi)有理想恢復(fù)，稱(chēng)之為免疫無(wú)反應(yīng)或者免疫重建不全［1-3］.艾滋病免疫重建不全會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染發(fā)病率以及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是對(duì)于兒童［4］，非艾滋病相關(guān)疾病發(fā)病率也會(huì)增加［5］.近年來(lái)，隨著人們對(duì)HIV感染的免疫致病機(jī)制研究的深入，各種免疫重建不全干預(yù)方法紛紛涌現(xiàn).本研究就近年來(lái)艾滋病免疫重建不全治療方法做如下綜述.

1 艾滋病免疫重建不全的判定

目前艾滋病免疫重建不全判定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一.有研究認(rèn)為，艾滋病患者經(jīng)過(guò)cART一年以上，在HIV復(fù)制被抑制良好的情況下(＜50cop/μL)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜200個(gè)/μL或增長(zhǎng)不足基線(xiàn)的20%則稱(chēng)為免疫重建不全［6］.而對(duì)cART多少時(shí)間才算免疫重建不全目前也缺乏共識(shí)［6-8］.美國(guó)健康和人類(lèi)服務(wù)部(Department of Health and Human Services，DHHS)2013 年的 AIDS 治療指南［9］提出，AIDS 患者經(jīng)過(guò)4～7年的cART，如果CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)未達(dá)到350或者500個(gè)/μL，可以判斷為免疫重建不全.這是目前比較認(rèn)同的艾滋病免疫重建不全判定標(biāo)準(zhǔn).

2 艾滋病免疫重建不全的治療方法

2.1 細(xì)胞因子的應(yīng)用 細(xì)胞因子在對(duì)細(xì)胞存活和功能的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，在HIV感染后，機(jī)體內(nèi)CD4和CD8釋放的細(xì)胞因子能夠有效殺滅HIV病毒，而且對(duì)促進(jìn)自體免疫過(guò)程的恢復(fù)也有著重要作用.白細(xì)胞介素(interleukin，IL)能夠傳遞免疫信息、介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化增殖、激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、機(jī)體免疫功能，在臨床上應(yīng)用比較廣泛.目前在臨床上用于艾滋病免疫功能重建不全的主要是IL-2，因?yàn)镮L-2是CD4+維持細(xì)胞生理功能所需要的重要細(xì)胞因子.有研究表明，艾滋病免疫重建不全患者的IL-2明顯下降［8］.事實(shí)證明IL-2聯(lián)合cART比單純cART CD4+有明顯增加［10-11］.IL-7是T淋巴細(xì)胞生成的重要調(diào)節(jié)因子，研究表明IL-7在艾滋病抗病毒治療過(guò)程中起重要作用.Leone等［12］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及對(duì)艾滋病患者I/II期臨床試驗(yàn)中［13］，發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增加.IL-15也是T淋巴細(xì)胞增殖以及活化的重要調(diào)節(jié)因子，Picker等［14］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IL-15與cART聯(lián)合治療艾滋病免疫重建不全的猴子，CD4+以及CD8+T淋巴細(xì)胞均獲得一定數(shù)量的增長(zhǎng).但是，Mueller等［15］的研究結(jié)果顯示只提高CD8+T淋巴細(xì)胞，而CD4+T淋巴細(xì)胞沒(méi)有明顯變化.因此，估計(jì)IL-15聯(lián)合cART治療艾滋病免疫重建不全的作用有限.角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Keratinocyte Growth Factor，KGF)能引起胸腺上皮細(xì)胞的增殖和活化.理論上，KGF聯(lián)合cART可以提高艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴細(xì)胞.Jacobson等［16］采用隨機(jī)、雙盲，Paliferminc聯(lián)合 cART、安慰劑聯(lián)合cART的方法治療艾滋病免疫重建不全患者對(duì)照的研究結(jié)果顯示，在研究劑量范圍內(nèi)，患者的胸腺大小、幼稚T淋巴細(xì)胞的增加與安慰劑相比，沒(méi)有顯著變化，結(jié)果不盡人意.

2.2 生長(zhǎng)激素的應(yīng)用 Smith等［17］研究證實(shí)，與單純應(yīng)用cART相比，重組人生長(zhǎng)激素可以增加免疫重建不全艾滋病患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，機(jī)理與胸腺的增大有關(guān).重組人生長(zhǎng)激素的應(yīng)用劑量為0.7～3 mg/d.但是，如腕管綜合征、關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)影響其臨床作用.作為替代，副作用較少的生長(zhǎng)激素釋放因子作為治療艾滋病免疫重建不全的輔助方法似乎更有前景［18］.

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用 免疫激活是人體被病原體感染后出現(xiàn)的一個(gè)有益的正常反應(yīng)，然而在艾滋病患者中，免疫激活卻伴隨艾滋病感染著整個(gè)病程，而且CD4+T淋巴細(xì)胞的減少與艾滋病病毒感染后的免疫激活有關(guān)［19-20］.針對(duì)這個(gè)原因，采用免疫調(diào)節(jié)干預(yù)不失為一個(gè)理想選擇.Piconi等［21］研究報(bào)道采用羥氯喹(400 mg/d)對(duì)20例經(jīng)過(guò)一年cART后艾滋病免疫重建不全的患者進(jìn)行治療，療程6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)羥氯喹誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)能夠有效降低脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)/Toll 樣受體(toll-like receport，TLR)LPS/TLR介導(dǎo)的免疫激活，增加CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量卻沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，延長(zhǎng)療程是否有效還有待進(jìn)一步研究.孫蒙清［22］采用雷公藤聯(lián)合cART治療艾滋病免疫重建不全的艾滋病患者取得了初步的效果.發(fā)現(xiàn)用雷公藤治療的患者T淋巴細(xì)胞亞群激活水平下降，以CD38+的T淋巴細(xì)胞亞群激活水平下降為主.隨著免疫激活水平的降低，CD4+T淋巴細(xì)胞也隨著升高.CD4+T淋巴細(xì)胞增長(zhǎng)初期以記憶細(xì)胞為主，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，則以幼稚淋巴細(xì)胞為主.但是觀(guān)察的病例較少，需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí).

2.4 優(yōu)化抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案 有研究［23-24］將cART中非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑改為蛋白酶抑制劑(Protease inhibitor，PI)對(duì)艾滋病免疫重建不全患者進(jìn)行治療，換藥1年后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線(xiàn)和免疫重建不良時(shí)均有明顯升高.說(shuō)明PI不但可以抑制病毒復(fù)制，還可以改善免疫功能.Nakanjako等［20］用體外治療研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)PI治療的艾滋病患者外周血淋巴細(xì)胞(PBL)相繼凋亡，而PI治療后，CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞的凋亡迅速減少.相反，PI治療HIV陰性的患者不改變PBL的凋亡.因此，考慮PI治療CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞的凋亡減少可能與PI具有阻斷HIV的gp120誘導(dǎo)的CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān).但這些研究病例較少，期待更多的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí).

2.5 中醫(yī)中藥聯(lián)合cART治療 中醫(yī)藥在醫(yī)學(xué)上有獨(dú)特的理論體系，主要是以整體觀(guān)念、辨證論治為特征.自從艾滋病傳入中國(guó)以后，廣大中醫(yī)工作者對(duì)艾滋病的治療進(jìn)行了有益的探索.根據(jù)對(duì)艾滋病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，篩選出了一些對(duì)艾滋病免疫重建不全有效的干預(yù)方法.

2.5.1 中藥免疫2號(hào)方聯(lián)合cART治療 中醫(yī)從整體調(diào)節(jié)角度入手，對(duì)人體的免疫功能調(diào)節(jié)具有獨(dú)特的作用.中藥免疫2號(hào)方根據(jù)這個(gè)理論以及艾滋病患者辯證特點(diǎn)組方，對(duì)艾滋病免疫重建不全的治療取得了一定的療效.劉震等［25］采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照等原則，對(duì)264例免疫重建不全的患者進(jìn)行分組研究.治療6個(gè)月后，治療組的CD4+T淋巴細(xì)胞增加的幅度明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，癥狀體征的改善積分也明顯優(yōu)于對(duì)照組［26］.機(jī)制可能與中藥免疫2號(hào)方能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞部分受體基因重排、豐富受體庫(kù)，減少T細(xì)胞凋亡有關(guān)［27］.

2.5.2 益氣補(bǔ)腎方聯(lián)合cART治療 中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，趙霞等［28］認(rèn)為艾滋病免疫重建不全患者之本為腎中精氣不足、肺脾氣虛，之標(biāo)為氣虛生濕化瘀.因此擬方益氣補(bǔ)腎方，主要由黃芪、鹿角膠、黨參、茯苓、白術(shù)、黑螞蟻、絞股藍(lán)、甘草等組成.入組20例艾滋病免疫重建不全患者繼續(xù)cART，輔助益氣補(bǔ)腎方，采用煎液服用方式治療，結(jié)果顯示60%的患者能夠明顯提高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善患者的臨床癥狀和體征，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).綜上所述，益氣補(bǔ)腎方中藥能明顯提高大部分艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善患者的生活質(zhì)量.

3 結(jié)語(yǔ)

本研究對(duì)艾滋病患者經(jīng)過(guò)cART治療后免疫重建不全的概念、判定、可能的機(jī)制以及目前常用的干預(yù)進(jìn)行了綜述.綜合文獻(xiàn)資料顯示，目前常用的艾滋病免疫重建不全治療方法有細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、中西醫(yī)結(jié)合治療、抗病毒治療方案的調(diào)整等.細(xì)胞因子等尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床實(shí)驗(yàn)階段，其余的治療干預(yù)方法有一定的療效，但是結(jié)果尚不盡人意，尚需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí).由于艾滋病免疫重建不全的機(jī)制尚未完全明了，因此，目前未找到有明顯療效的干預(yù)辦法.隨著艾滋病免疫重建不全機(jī)制研究的深入，相信會(huì)有更好的治療方法出現(xiàn).

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