周鑫斌，武 麗

嗜酸性粒細(xì)胞在過(guò)敏性疾病、感染性疾病及惡性腫瘤的發(fā)病中有重要作用。高嗜酸粒細(xì)胞綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一組以持續(xù)性的、非反應(yīng)性的血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（absolute blood eosinophil count，AEC）增高，并伴有嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性器官損害的罕見(jiàn)綜合征［1］。自1968年Handy和Anderson提出以來(lái)，雖然發(fā)病率低但因預(yù)后較差而得到各國(guó)臨床醫(yī)生的充分重視，也是近年來(lái)研究熱點(diǎn)。HES臨床分型一直存在爭(zhēng)議，根據(jù)最新的專(zhuān)家共識(shí)，HES可分為病因不明的家族聚集型、未定性的無(wú)癥狀型（HEUS）、伴有骨髓／嗜酸性克隆變異的嗜酸性粒細(xì)胞腫瘤型及非克隆反應(yīng)型四類(lèi)，而目前大部分HES患者發(fā)病的分子機(jī)制仍不明確［2］。HES常繼發(fā)皮膚異常、心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)衰退及肺臟病變，而繼發(fā)的心血管損害是導(dǎo)致HES患者病變及死亡的主要原因［1］。近十幾年的研究進(jìn)一步闡明了HES繼發(fā)心血管損害的病理機(jī)制、臨床特點(diǎn)及診治方案，現(xiàn)就其研究的現(xiàn)狀作一綜述。

1 HES心血管損害的病理變化

HES患者嗜酸性粒細(xì)胞增多通常認(rèn)為是機(jī)體對(duì)T淋巴細(xì)胞異常增殖及骨髓異常克隆的反應(yīng)性改變［3］。HES心臟損害病理表現(xiàn)常分為三個(gè)階段：急性壞死、血栓形成及纖維化［4］。在急性壞死階段，心肌出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并且因嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒釋放心肌毒性陽(yáng)離子蛋白而致心內(nèi)膜心肌壞死，但是該階段持續(xù)時(shí)間短（平均5.5周）且未出現(xiàn)明顯心臟相關(guān)癥狀和體征而致難于診斷［4］。在第二階段，廣泛的心內(nèi)膜、心室壁、心室流出道及瓣膜下血栓形成，可致房室瓣功能不全。心室壁血栓形成可導(dǎo)致室壁血管損害，破壞內(nèi)皮細(xì)胞抗凝平衡作用使之釋放血管假性血友病因子（vWF）、組織因子（TF）及暴露膠原，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致進(jìn)一步形成纖維血栓，同時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白也能激活凝血因子Ⅶ、血小板及單核細(xì)胞而增加HES患者凝血活性［5］。并且在HES患者，TF途徑促凝作用十分重要，因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞顆粒中不僅含有TF，其也能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞TF的分泌［6］。因此，血液高凝狀態(tài)也可能促進(jìn)HES患者血栓形成傾向而加重病變。最后的纖維化階段，因心肌表面血栓纖維化變，而導(dǎo)致限制性心肌病及瓣膜功能進(jìn)一步惡化，很多患者直到此階段才出現(xiàn)明顯心血管癥狀而得以診斷［7］。

2 HES心血管損害的臨床特點(diǎn)

國(guó)內(nèi)外臨床案例報(bào)道中，60%患者出現(xiàn)心血管損害，但該類(lèi)患者心血管損害癥狀及程度有很大的個(gè)體差異，輕者可無(wú)明顯癥狀（如HEUS），重至出現(xiàn)以心血管損害為主的多器官系統(tǒng)病變。其中Loeffler心內(nèi)膜炎是典型的HES心臟損害［8］，多見(jiàn)于男性，常出現(xiàn)進(jìn)行性的心力衰竭、瓣膜反流、心包積液等臨床表現(xiàn)，其病因可能是對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞心臟浸潤(rùn)并脫顆粒的反應(yīng)性病變，68%患者心超可見(jiàn)呈進(jìn)展性的心內(nèi)膜炎癥、纖維增生性增厚。

HES心血管受累可能出現(xiàn)心力衰竭、心內(nèi)血栓形成、心肌缺血、心律失常及心包炎等，而高嗜酸性粒細(xì)胞心肌炎、心內(nèi)膜心肌纖維化是其主要死因［4］。

3 HES心血管損害的診斷

HES診斷明確的患者，通過(guò)查體、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖（ECG）、超聲心動(dòng)圖評(píng)估、核磁共振（MRI）及心內(nèi)膜活檢等可進(jìn)一步明確是否合并心血管損害及其程度。

3.1 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查 目前很多細(xì)胞因子及趨化因子用于診斷嗜酸性粒細(xì)胞增高相關(guān)疾病，但一項(xiàng)回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有些指標(biāo)在變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）患者也會(huì)升高，因此缺乏較強(qiáng)的特異性［9］。Wilson等［10］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性 HES（IHES）及 FIP1L1－PDGFRA（簡(jiǎn)稱(chēng)F／P）融合基因陽(yáng)性患者的血清可溶性白細(xì)胞介素受體5α（IL－5Rα）與 AEC水平呈正相關(guān)，且具有較好的特異性。而白介素－5（IL－5）能促進(jìn)唾液酸免疫球蛋白樣凝集素8（Siglec－8）參與的嗜酸粒細(xì)胞凋亡，并且初步研究顯示抗Siglec－8治療能顯著降低AEC水平［11］。同時(shí)也有研究顯示嗜酸性粒細(xì)胞表面IL－5Rα表達(dá)水平卻與 AEC呈負(fù)相關(guān)［12］，提示Siglec－8及IL－5Rα可能成為評(píng)估及治療 HES的新靶點(diǎn)。HES心臟損害患者，因嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒釋放的陽(yáng)離子毒性蛋白、心臟泵衰竭或血管損害可使得心肌標(biāo)志物指標(biāo)升高，故心肌標(biāo)志物等有助于診斷心肌壞死或判斷心臟損害程度。

3.2 心電圖 HES的心臟損害心電圖缺乏特異性表現(xiàn)，可出現(xiàn)室性早搏、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速以及室上性心律失常，及非特異性的T波倒置、左室肥大、不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯及心電軸左偏等，且異常表現(xiàn)在Loeffler心內(nèi)膜炎患者多見(jiàn)［13］。

3.3 超聲心動(dòng)圖 心臟損害典型的心超表現(xiàn)為心內(nèi)膜增厚、心室流出道的纖維血栓阻塞及由于二尖瓣后葉活動(dòng)受限而出現(xiàn)的瓣膜反流［14］。對(duì)于有心內(nèi)膜增厚臨床證據(jù)但很難獲得較清晰圖像的患者，可以考慮行經(jīng)食管心超檢查或者經(jīng)對(duì)比增強(qiáng)的實(shí)時(shí)3D心臟超聲，能更清楚顯示心內(nèi)血栓及心內(nèi)膜心肌的炎癥病變位置［15］。通過(guò)經(jīng)胸廓、經(jīng)食管超聲或心臟超聲造影互補(bǔ)檢查，不僅能定性診斷心臟病變，也能定量描述心臟病變的范圍及程度［14］。但正如ECG一樣，50%HES患者并未出現(xiàn)心臟超聲異常表現(xiàn)，此類(lèi)患者血栓栓塞及心臟衰竭發(fā)生率小而預(yù)后較好。

3.4 心臟核磁共振（MRI） MRI目前在心血管疾病中應(yīng)用廣泛，心臟MRI是診斷評(píng)價(jià)HES心臟損害的首選非侵入性檢查，目前也有較多其在HES心肌病中應(yīng)用的臨床報(bào)道［16］。在心臟損害急性期，T2加權(quán)像可出現(xiàn)廣泛的心肌高信號(hào)及心內(nèi)膜下層等處心肌彌漫性的延遲增強(qiáng)信號(hào)。并且心肌高信號(hào)出現(xiàn)的范圍與心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.87）。提示T2加權(quán)像及延遲增強(qiáng)MRI能有效評(píng)估HES心肌炎患者臨床病理分期相關(guān)性的心肌纖維化病變程度、心功能狀態(tài)等，其診斷具有相對(duì)較好的敏感性及特異性［17］。

3.5 病理活檢 雖然目前非侵入性的HES診斷方法不斷改進(jìn)，病理活檢仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也只有心內(nèi)膜活檢才能確診心內(nèi)膜炎癥，并與心內(nèi)膜彈力纖維增生癥等疾病鑒別［8］。病理活檢可以反映心肌嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及相關(guān)炎性病變，并且對(duì)于AEC未顯著增高的患者更具鑒別診斷意義［15］。但由于心內(nèi)膜纖維化變?cè)斐扇〔睦щy及該方法仍然伴有較高的血栓栓塞等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而限制了其臨床應(yīng)用。

4 治 療

近幾年來(lái)HES及相應(yīng)臟器損害的治療方法有了不少變化，一些特殊診斷指標(biāo)及治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用也很大程度上改善了患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

4.1 心臟功能衰竭的治療 HES心臟損害容易引起心力衰竭，預(yù)后較差。對(duì)于充血性心力衰竭并發(fā)癥，需給予常規(guī)治療包括利尿、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）及醛固酮拮抗劑等［18］。利鈉肽能用于評(píng)估患者預(yù)后及反映心衰治療的效果［19］。

4.2 抗凝治療 HES繼發(fā)多器官血栓栓塞是心內(nèi)血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥，并且預(yù)后較差，死亡率在5%～10%。因此，有心內(nèi)血栓形成證據(jù)的HES患者應(yīng)積極抗凝治療預(yù)防并發(fā)癥。并且也有文獻(xiàn)報(bào)道，抗凝劑聯(lián)合化學(xué)藥物治療能有效緩解心力衰竭及心臟閉塞癥狀，在心臟明顯損害前預(yù)防性應(yīng)用抗凝劑能使患者獲益［20］。但抗凝治療也同時(shí)存在繼發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并隨著抗凝藥物劑量及疾病狀態(tài)惡化而增加，同時(shí)長(zhǎng)期抗凝及抗血栓治療可能會(huì)加劇心室重構(gòu)［21］。預(yù)防性抗凝治療及心臟受累后的早期抗凝對(duì)于患者有益，但治療時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者心內(nèi)膜病變程度而定，如果病變得到控制且心超未發(fā)現(xiàn)血栓，可以考慮停止抗凝治療，抗凝的獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡必須充分評(píng)估。

4.3 免疫療法 AEC水平控制對(duì)降低心血管損害至關(guān)重要。免疫抑制治療的目的是使得血液及組織的嗜酸性粒細(xì)胞水平得到長(zhǎng)期控制，避免器官損害及血栓事件的發(fā)生。目前HES主要的治療措施是長(zhǎng)期系統(tǒng)性的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。2012年梅約診所（Mayo Clinic）公布了伊馬替尼治療F／P基因陽(yáng)性HES患者結(jié)果，顯示出其低劑量下的長(zhǎng)期有效性及良好的耐受性［22］。因而對(duì)于F／P基因陽(yáng)性的 HES患者，甲磺酸伊馬替尼是首選治療方法。

美泊利單抗為IL－5G1的單克隆抗體，而IL－5是血液嗜酸性粒細(xì)胞水平的決定物質(zhì)之一，美泊利單抗能特異性結(jié)合并使之失活。在一項(xiàng)針對(duì)85位HES患者美泊利單抗的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組（43%）相比，84%的患者都能在降低潑尼松劑量前提下，維持正常嗜酸性粒細(xì)胞水平8周或以上時(shí)間（P＜0.001），且患者耐受良好［23］。最近也有針對(duì)F／P基因陰性HES患者美泊利單抗治療長(zhǎng)期觀察結(jié)果顯示，其可顯著減少糖皮質(zhì)激素用量，并具較高有效性及長(zhǎng)期安全性［24］。但盡管如此，目前糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥基脲仍是F／P基因陰性患者的首選治療方案［25］。有報(bào)道也指出阿倫單抗，一種抗CD52的抗體，在難治性的HES也顯示出其有效性，但其價(jià)格相對(duì)較高而耐受差，故可能成為其他治療無(wú)效時(shí)的備選治療方案［26］。Benralizumab是新開(kāi)發(fā)的抗IL－5Rα的單克隆抗體，已完成的二期臨床試驗(yàn)顯示其可導(dǎo)致AEC及血清嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白水平顯著降低［27］，顯示了其在HES治療中的潛力。

4.4 外科手術(shù)治療 對(duì)于某些嚴(yán)重的瓣膜功能障礙、心內(nèi)膜顯著增厚及纖維化導(dǎo)致的心臟舒張嚴(yán)重受限，需要相應(yīng)的手術(shù)治療。臨床報(bào)道對(duì)于進(jìn)行性惡化的HES患者，行單室或雙室心內(nèi)膜腫物切除術(shù)并行選擇性瓣膜置換后，大部分（70%）患者術(shù)后舒張功能不全、心輸出量都有明顯改善［28］。對(duì)于心內(nèi)膜纖維化病變深入心肌內(nèi)部患者，首先考慮采取纖維化病變隔斷術(shù)。但由于HES發(fā)病率較低，針對(duì)該類(lèi)患者完全心內(nèi)膜切除術(shù)、心臟瓣膜置換術(shù)仍缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)研究。如果限制性心肌病急劇加重或者瓣膜血栓反復(fù)發(fā)生，則需考慮心臟移植［29］。

5 結(jié) 語(yǔ)

HES患者常并發(fā)以心血管受累為主的多器官損害，其預(yù)后主要取決于心內(nèi)膜纖維化程度及相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，五年生存率為30%。優(yōu)化的影像學(xué)檢查如心臟超聲及MRI能有效地輔助診斷心臟損害程度。常規(guī)的抗心衰治療、抗凝治療及以激素為主的免疫抑制療法能降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，預(yù)防器官損害，且對(duì)于F／P融合基因陽(yáng)性的患者，伊馬替尼是治療首選藥物。IL－5／IL－5Rα也將成為有潛力的治療靶點(diǎn)。

近幾年關(guān)于HES及其心血管損害的研究深入闡釋了其病機(jī)及臨床診治策略，但除了F／P融合基因陽(yáng)性HES，其他大部分患者發(fā)病分子機(jī)制仍不明確；臨床對(duì)于最新分類(lèi)方法提出的良性的、不伴有器官損害的自發(fā)性HES（HEus）是否需要干預(yù)治療也仍存在爭(zhēng)議；同時(shí)也需要更加簡(jiǎn)化的檢查方法和具有較強(qiáng)特異性的生物指標(biāo)輔助診斷，這些都是未來(lái)需要進(jìn)一步深入研究的方向。

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