劉 麗，張 騰，陳 瑜

動脈粥樣硬化病變過程主要包括低密度脂蛋白及其代謝產(chǎn)物在內(nèi)皮下空間的積累，巨噬細(xì)胞的浸潤和血管平滑肌細(xì)胞的遷移與增殖。繼而導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚、斑塊形成、血管重塑和冠脈堵塞，造成急性心肌梗死。脂質(zhì)代謝紊亂和炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化的病理過程中起到很重要的作用［1］。在動脈粥樣硬化的諸多發(fā)病機(jī)制中，炎癥和氧化應(yīng)激的機(jī)制受到了較多研究者的認(rèn)同，近年來免疫系統(tǒng)在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中的作用越來越受到重視，本文重點(diǎn)關(guān)注固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在動脈粥樣硬化發(fā)病中的作用。

1 固有免疫效應(yīng)器與動脈粥樣硬化

1.1 單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。動脈粥樣硬化斑塊局部含有的免疫細(xì)胞主要巨噬細(xì)胞、部分的T細(xì)胞和少量的B細(xì)胞［2］。之前的研究大多認(rèn)為巨噬細(xì)胞都是由血液中的單核細(xì)胞分化而來，血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮下似乎預(yù)示了之后巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，然而最近的一項(xiàng)研究顯示，在鼠的動脈粥樣硬化斑塊中，巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加主要是依賴粥樣硬化斑塊局部巨噬細(xì)胞自我增殖［3］。巨噬細(xì)胞有許多重要的功能，包括分泌細(xì)胞因子、趨化因子、組織因子等［4］。此外，巨噬細(xì)胞還表達(dá)具有免疫調(diào)控功能的ToII樣受體（ToII－Iike receptor，TLR）、模式識別受體（pattern－recognize receptor，PRR）、清 道 夫 受 體 （scavenger receptor，SR）［5］。SR對于巨噬細(xì)胞識別氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）是必需的。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，在動脈粥樣硬化發(fā)病的早期，巨噬細(xì)胞的吞噬與凋亡能夠減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，但是在動脈粥樣硬化晚期的病變中，巨噬細(xì)胞的凋亡與其吞噬功能的缺陷又能夠促進(jìn)壞死的形成［6］。動脈粥樣硬化斑塊局部存在3種不同巨噬細(xì)胞的亞型：M1、M2、M4。M1型是主要受到脂多糖和γ干擾素的刺激分化來的，M2型主要是受到白細(xì)胞介素－4的刺激而產(chǎn)生的，M4型主要是受到趨化因子－4的刺激所產(chǎn)生的［7］。M1型巨噬細(xì)胞具有促進(jìn)炎癥發(fā)生的作用［8］。同時(shí)還能促進(jìn)斑塊的擴(kuò)張與不穩(wěn)定，M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎的作用，例如清除凋亡的細(xì)胞，通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF－β）抑制免疫細(xì)胞的招募。M4型巨噬細(xì)胞可能具有促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生的作用，同時(shí)它與M1型和M2型是顯著不同的，M4不能表達(dá)清道夫受體CD163，CD163在斑塊出血時(shí)可有效清除血紅蛋白［7］。也有研究顯示M2型巨噬細(xì)胞既能促進(jìn)又能抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生［4］。

1.2 肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的組成成分，在動脈粥樣硬化早期和晚期的病變區(qū)域中均發(fā)現(xiàn)有肥大細(xì)胞的存在，肥大細(xì)胞缺陷的小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化的幾率顯著降低。動脈粥樣硬化斑塊局部的肥大細(xì)胞能夠產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）、γ干擾素（INF－γ）。具有動脈粥樣硬化病變傾向的小鼠，若其肥大細(xì)胞表達(dá)IL－6、INF－γ的功能特異性缺陷，則其粥樣斑塊的程度減輕，斑塊減小。此外，肥大細(xì)胞還能促進(jìn)血管的生成［9］。另有研究顯示，給敲除了TNF、IL－6、INF－γ基因的小鼠移植野生型小鼠的肥大細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子TNF、IL－6、INF－γ都能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子－1（ICAM－1）、血管細(xì)胞間黏附分子－1（VCAM－1）、E－選擇素（E－seIectin）、P－選擇素（P－se－Iectin），且黏附分子DNA和mRNA的水平都有上調(diào)，這在動脈粥樣硬化的病變過程中起到十分重要的作用［10］。中性粒細(xì)胞在早前的研究中所占到的篇幅并不大，然而最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與血液的凝固能力密切相關(guān)，血液的凝固性與中性粒細(xì)胞的活性增高、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、中性粒細(xì)胞在斑塊局部的浸潤和凋亡有關(guān)。血液的凝固能力改變在動脈粥樣病變的不同階段有不同的影響，提示選擇性使用抗凝藥物可能對預(yù)防栓塞產(chǎn)生較好的效果［11］。中性粒細(xì)胞還能產(chǎn)生一系列的炎性介質(zhì)，例如穿孔素（PTX）、綠過氧化物酶（MPO）和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)絡(luò)（NETs）。MPO是一種酶，能夠催化活性氧族的形成，例如氧化低密度脂蛋白和自由基，自由基能夠損傷組織。MPO的另一個(gè)作用是招募循環(huán)中的中性粒細(xì)胞進(jìn)入到斑塊的局部。近來有研究在動脈粥樣斑塊中觀察到有NETs的存在，而且發(fā)現(xiàn)NETs可能參與了血栓的形成［9］。

1.3 非傳統(tǒng)的效應(yīng)器：血小板 血小板作為固有免疫系統(tǒng)的成分，是動脈粥樣硬化嚴(yán)重并發(fā)癥的介導(dǎo)因素，在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中，通過受損血管壁上的內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞的相互作用，成為斑塊形成過程中各個(gè)階段炎癥反應(yīng)的效應(yīng)器，在動脈粥樣硬化的最早病變中，血液中單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞在富含血小板的區(qū)域發(fā)生相互作用，在此疾病的晚期，血小板分泌多種炎性因子，這些炎性因子能夠加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程，使其從一個(gè)慢性病變轉(zhuǎn)變成急性病變，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性或破裂以及血栓的形成，此外血小板通過控制血管壁細(xì)胞的分化與增殖的慢性炎癥過程，參與了血管壁的再造［12］。血小板的這些作用也為臨床治療動脈粥樣硬化提供了一些新的思路。

1.4 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子參與了動脈粥樣硬化的慢性病變直到復(fù)雜的粥樣斑塊的形成過程，最終形成嚴(yán)重的栓塞綜合征，例如心肌梗死或者中風(fēng)。有破裂傾向的斑塊，其特點(diǎn)是較薄的纖維帽下面有大量沉積的脂質(zhì)中心，而且積累了大量的炎性細(xì)胞因子，炎性細(xì)胞因子能夠介導(dǎo)具有免疫效應(yīng)的細(xì)胞浸潤與沉積，導(dǎo)致纖維膠原的翻轉(zhuǎn)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，從而控制斑塊的臨床表現(xiàn)［13］。

1.4.1 炎性細(xì)胞因子 動脈粥樣硬化發(fā)病炎癥的機(jī)制已得到較大程度的認(rèn)可，炎性細(xì)胞因子對于促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生有十分重要的作用。TNF－α這種炎性細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生會促進(jìn)動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的發(fā)生［14］。有研究顯示，TNF－α能顯著上調(diào)低密度脂蛋白（LDL）跨內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，并且促進(jìn)LDL在血管壁上的滯留，因而加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生，這個(gè)過程是通過兩個(gè)普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子NF－κB和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR－γ）之間的相互協(xié)調(diào)作用而產(chǎn)生的［15］。白細(xì)胞介素－1（IL－1）是一種強(qiáng)有力的致炎因子，有學(xué)者研究顯示，給apoE KO的小鼠注射一種具有中和IL－1α效應(yīng)的抗體疫苗，結(jié)果顯示，粥樣斑塊在降主動脈減少了50%，在動脈底減少了37%，動脈上巨噬細(xì)胞的浸潤減少了22%，血管外膜的炎癥也減少了，具體表現(xiàn)為外周動脈滲透得分減少了54%，VCAM－1、ICAM－1的表達(dá)也減少了。這項(xiàng)研究顯示，主動免疫IL－1α不僅能夠降低炎癥反應(yīng)，還能夠減緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程［16］。白細(xì)胞介素－17A（IL－17A）是Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，盡管目前其功能備受爭議，但它的功能可能更傾向于促進(jìn)動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)［17］。

1.4.2 抗炎細(xì)胞因子 和炎性細(xì)胞因子相反，具有抗炎效應(yīng)的細(xì)胞因子可能抗動脈粥樣硬化，有研究發(fā)現(xiàn)，在低密度脂蛋白受體（LdIr）敲除的小鼠動脈粥樣硬化的模型中，白細(xì)胞介素－19（IL－19）具有強(qiáng)有力的抗動脈粥樣硬化作用，具體機(jī)制包括影響Th1／Th2的極化，減少巨噬細(xì)胞的浸潤等［18］。對高膽固醇血癥的小鼠顯示，白細(xì)胞介素－10（IL－10）能夠抑制新內(nèi)膜的生成［19］。另有研究顯示，IL－10能促進(jìn)巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的吞噬和溢出，因而減輕動脈粥樣硬化中的炎癥和凋亡，骨髓源性巨噬細(xì)胞分泌的IL－10具有強(qiáng)有力的抗動脈粥樣硬化能力［20］。

1.4.3 趨化因子 趨化因子是細(xì)胞因子的一種，同時(shí)也是一種固有免疫效應(yīng)器，趨化因子被認(rèn)為是參與了動脈粥樣硬化的所有階段，在動脈粥樣硬化病變的各個(gè)階段，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞都能夠表達(dá)CXCL10。CXCL10和ApoE雙基因敲除的小鼠相比于ApoE KO的小鼠，其動脈粥樣硬化的發(fā)生大大減少，斑塊也大大減小。CXCR3和ApoE雙基因敲除的小鼠相比于ApoE KO的小鼠，其粥樣斑塊的發(fā)展也大大減慢。同時(shí)斑塊局部Treg細(xì)胞的數(shù)量增加［21］。Treg細(xì)胞被認(rèn)為對動脈粥樣硬化的病變起到保護(hù)作用［22］。體內(nèi)抑制CXCL10作用的試驗(yàn)被證實(shí)能夠抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)程。給ApoE KO的小鼠使用CXCR3特異性的拮抗劑，其效應(yīng)與CXCR3和ApoE雙基因敲除的小鼠相似［21］。CCR2的作用不僅僅在于招募血液中的單核細(xì)胞，在高脂血癥的情況下，CCR2還能夠促進(jìn)Ly6Chi單核細(xì)胞從骨髓中外出。CXCR6存在于一種T細(xì)胞上面，是趨化因子CXCL16的受體，CXCL16具有趨化作用以及清除oxLDL的能力，CXCR6＋T細(xì)胞在激活的情況下能夠大量表達(dá)TNF－α，基因敲除CXCR6＋能夠顯著減少apoE KO小鼠粥樣斑塊的形成?；蚯贸鼵CR7能夠減少高膽固醇血癥小鼠動脈粥樣硬化形成［23］。

2 適應(yīng)性免疫反應(yīng)器與動脈粥樣硬化

2.1 T細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組分。許多人類和鼠類的研究顯示，T淋巴細(xì)胞能促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊局部的炎癥，導(dǎo)致斑塊的惡化和重塑，抗原提呈細(xì)胞能夠表達(dá)共刺激分子，T細(xì)胞能夠表達(dá)共刺激分子受體［24］。TNF／TNFR家族的共刺激分子受體與配體能促進(jìn)T細(xì)胞的激活與存活，而且能夠誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的分化和功能，在動脈粥樣硬化相關(guān)的免疫反應(yīng)中具有重要的作用［25］。另有鼠的實(shí)驗(yàn)研究顯示，樹突狀細(xì)胞（能夠表達(dá)共刺激分子）連接上特定的抗原然后接受一種減少共刺激分子的處理能夠減輕動脈粥樣硬化，而其可能的機(jī)制是誘導(dǎo) T細(xì)胞的耐受［26］。

2.1.1 T輔助細(xì)胞 T輔助細(xì)胞主要包括Th1、Th2、Th17。它們在動脈粥樣硬化的過程中起著很重要的作用。都是由幼稚型的T細(xì)胞分化而來［27］。Th1與Th2所引起的免疫反應(yīng)之間的平衡可能影響許多炎癥性疾病，包括動脈粥樣硬化，有研究顯示，Th1傾向于促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，Th2傾向于對動脈粥樣硬化病變起保護(hù)作用［28］。近來也有新的研究顯示，活化的Th2細(xì)胞不介導(dǎo)保護(hù)動脈粥樣硬化的反應(yīng)［29］。ox－LDL傾向于促進(jìn)幼稚型T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，也就減少了其向Th2細(xì)胞分化的可能［27］。

2.1.2 Treg細(xì)胞 Treg是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不可缺少的一部分，在抑制炎癥和促進(jìn)動脈粥樣硬化的免疫反應(yīng)中起著十分重要的作用，Treg通過以下幾個(gè)方面來抑制免疫效應(yīng)，第一種已經(jīng)被證實(shí)的機(jī)制就是其能夠分泌抗炎的細(xì)胞因子，例如IL－10、TGF－β和白細(xì)胞介素－35（IL－35），有研究已經(jīng)證實(shí)IL－10和TGF－β對動脈粥樣硬化具有保護(hù)作用。另一種機(jī)制是Treg能夠抑制具有促進(jìn)動脈粥樣硬化的效應(yīng)T細(xì)胞的作用。而且相對于野生型的小鼠，apoE KO小鼠體內(nèi)的Treg的數(shù)量較少，暗示功能減弱的Treg與效應(yīng)T細(xì)胞之間的不平衡［30］。在apoE和FcγR雙敲除的小鼠模型中，動脈粥樣硬化發(fā)病減少，而這與Treg細(xì)胞數(shù)量的增加，其表達(dá)IL－10和 TGF－β增加有關(guān)［31］。有研究顯示，Treg與Th17細(xì)胞之間的平衡在動脈粥樣硬化的病變中具有很重要的意義，急性心肌梗死的患者Th17的數(shù)量顯著增加，Treg／Th17的比例顯著下降，Treg的數(shù)量減少，Treg與Th17的比例與動脈粥樣硬化和急性心肌梗死有很大關(guān)聯(lián)［32］。

2.2 B細(xì)胞 B細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它最早是在血管的外膜被發(fā)現(xiàn)的［33］。近來有研究顯示，在沒有其他任何一種淋巴細(xì)胞存在的情況下，B2細(xì)胞可以單獨(dú)促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，在有T細(xì)胞和其他的淋巴細(xì)胞存在的情況下，B2細(xì)胞也能顯著促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，這項(xiàng)研究顯示，去除B2細(xì)胞可能成為抑制動脈粥樣硬化發(fā)展與惡化的方式［34］。而B1細(xì)胞通過分泌IgM在動脈粥樣硬化的病變中具有保護(hù)作用［35］。

3 免疫機(jī)制的闡明與防治動脈粥樣硬化的前景

近年來，研究者對于動脈粥樣硬化發(fā)病中所涉及免疫機(jī)制的重視，有助于從免疫學(xué)的角度防治動脈粥樣硬化。越來越多的證據(jù)顯示，免疫系統(tǒng)組分的改變會影響到動脈粥樣硬化過程中脂質(zhì)的積累、黏附分子的表達(dá)、單核細(xì)胞的分化、巨噬細(xì)胞的吞噬等?，F(xiàn)有治療動脈粥樣硬化的藥物如降脂藥、抗凝藥、溶栓藥效果單一且都是對癥治療，因而不夠理想。而在中醫(yī)學(xué)“病證結(jié)合”“辨證論治”“整體觀念”的指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的優(yōu)勢，而其對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也是整體的。中醫(yī)藥防治動脈粥樣硬化可能推動對動脈粥樣硬化發(fā)病的新認(rèn)識。

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