張 璐，劉凱波，潘 迎，張巧利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院，北京 100026)

【圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究】

死胎的國(guó)際研究進(jìn)展

張 璐，劉凱波，潘 迎，張巧利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院，北京 100026)

死胎(包括死產(chǎn))與孕產(chǎn)婦死亡、新生兒死亡同樣屬于嚴(yán)重的圍產(chǎn)期并發(fā)癥。對(duì)死胎的流行狀況、死亡原因、高危因素以及干預(yù)措施進(jìn)行研究可為防控提供更多的科學(xué)依據(jù)。將死胎的防控與孕產(chǎn)婦死亡、新生兒死亡防控體系整合，能夠最大程度地改善孕產(chǎn)婦及其胎兒的圍產(chǎn)期結(jié)局。該文將近年來(lái)國(guó)際上對(duì)死胎的研究現(xiàn)狀及展望進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

死胎；死產(chǎn)；胎兒宮內(nèi)死亡；防控

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將死胎(stillbirth or fetal death)定義為胎兒出生前的死亡，其中分娩之前發(fā)生在宮內(nèi)的死亡稱為狹義的死胎(antepartum intrauterine deaths)，分娩過(guò)程中發(fā)生的死亡稱為死產(chǎn)(intrapartum deaths)。目前美國(guó)、歐洲等醫(yī)療水平發(fā)達(dá)的國(guó)家將孕周超過(guò)22周(或24周)、或出生體重超過(guò)500g作為死胎的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，其他國(guó)家(包括我國(guó))則將孕周超過(guò)28周，或出生體重超過(guò)1 000g作為統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。為了方便國(guó)際間有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，WHO采用后者作為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

死胎與孕產(chǎn)婦死亡、新生兒死亡同樣屬于嚴(yán)重的圍產(chǎn)期并發(fā)癥，但通常被認(rèn)為只是生命自然選擇的過(guò)程，在國(guó)際衛(wèi)生評(píng)價(jià)指標(biāo)體系中的關(guān)注度明顯低于后兩者，據(jù)估計(jì)每年死胎的漏報(bào)可達(dá)百萬(wàn)[1]。然而，孕產(chǎn)婦、胎兒及新生兒是彼此相互聯(lián)系、相互延續(xù)的生命過(guò)程，對(duì)死胎發(fā)生采取干預(yù)措施實(shí)際也能起到降低孕產(chǎn)婦和新生兒死亡的作用，因此對(duì)死胎相關(guān)研究的意義依然重大。

1 死胎的流行狀況及特征

1.1 世界及我國(guó)死胎的流行狀況

據(jù)WHO估計(jì)，每年大約有300萬(wàn)死胎發(fā)生[2]。WHO報(bào)告顯示，2005年世界范圍內(nèi)平均死胎率大約為22‰，阿富汗、利比里亞等國(guó)家可高達(dá)53‰～58‰，美國(guó)、歐洲則低至2‰～4‰，中國(guó)死胎率大約是17‰左右。近年來(lái)，死胎的發(fā)生在世界范圍內(nèi)呈緩慢下降趨勢(shì)，但幅度低于孕產(chǎn)婦死亡和兒童死亡的下降程度。2011年Cousens等[3]對(duì)193個(gè)國(guó)家1995至2009年的死胎數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析顯示，死胎率由22.1‰降至18.9‰，下降程度大約為14.5%，其中中國(guó)的下降程度大約為47.5%；在此期間，死胎率雖以每年1.1%的幅度下降，但低于同時(shí)期孕產(chǎn)婦死亡和兒童死亡的下降幅度(后兩者大約均為2.3%)。

1.2 死胎發(fā)生的流行病學(xué)特征

研究顯示，死胎大多發(fā)生在經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療保健水平較低的國(guó)家和地區(qū)。研究顯示，98%的死胎發(fā)生在中、低收入國(guó)家，高收入國(guó)家中有超過(guò)2/3的死胎發(fā)生在農(nóng)村地區(qū)以及低收入人群中，醫(yī)療水平發(fā)達(dá)地區(qū)的死胎率顯著低于醫(yī)療水平欠發(fā)達(dá)的地區(qū)[2]。相比較狹義的死胎，死產(chǎn)與醫(yī)療保健水平，尤其是孕產(chǎn)婦保健水平相關(guān)性更高。世界范圍內(nèi)每年發(fā)生的死產(chǎn)大約為120萬(wàn)例，占所有死胎發(fā)生比例的1/3左右，而孕產(chǎn)婦保健水平越高的地區(qū)死產(chǎn)所占比例越低(可低于10%)。

死胎中男、女性別比大約為1.1:1，稍高于出生性別比的1.07:1，但低于新生兒死亡性別比的1.3:1。男性胎兒中死胎發(fā)生率稍高于女性胎兒。Mondal等[4]對(duì)1990年至2012年發(fā)表文章進(jìn)行薈萃分析后顯示，男性與女性胎兒的死胎率分別為6.23‰和5.74‰，男性胎兒相比女性胎兒死胎發(fā)生的危險(xiǎn)度(RR)為1.10(95%CI：1.07～1.13)。

1951年英國(guó)Lowe等對(duì)90 386對(duì)雙胎進(jìn)行的研究顯示，同孕產(chǎn)婦死亡及新生兒死亡相似，死胎發(fā)生在雙胎及以上多胎妊娠的比例明顯高于單胎妊娠，其中單絨毛膜雙胎的死胎率可能高于雙絨毛膜雙胎，性別相同雙胎的死胎率可能高于性別不同的雙胎。Lee等[5]對(duì)2000至2007年1 000例(196例單絨毛膜雙胎和804例雙絨毛膜雙胎)妊娠滿24周雙胎進(jìn)行的回顧性隊(duì)列分析顯示，單絨毛膜雙胎中死胎率(3.6%，7/196)高于雙絨毛膜雙胎中死胎率(1.1%，9/804)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

有研究顯示，死胎更容易發(fā)生在孕母年齡小于20歲(1951年Lowe的研究)或大于35歲[6]的妊娠中。2006年Salihu等對(duì)美國(guó)1989至2000年的1 780萬(wàn)例單胎妊娠和337 904例雙胎妊娠進(jìn)行的研究顯示，年齡為10～14歲孕婦的死胎發(fā)生率較14歲以上孕婦明顯增高，其中在單胎妊娠中的危險(xiǎn)度(OR)為1.57(95%CI：1.49～1.66)，雙胎妊娠中OR為1.97(95%CI：1.42～2.73)。2011年Flenady等[6]基于對(duì)13個(gè)高收入國(guó)家數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析顯示，高齡(>35歲)對(duì)死胎發(fā)生的人群歸因危險(xiǎn)度(PARs)為7%～11%。

2 死胎發(fā)生的原因

死胎發(fā)生的原因包括母親因素、胎兒因素、臍帶胎盤因素和聯(lián)合因素[7]，但很多情況下可能很難明確具體是什么原因?qū)е滤捞サ陌l(fā)生。有研究顯示，“不能明確死因”占全部死胎死因的比例可達(dá)43%(高收入國(guó)家)至88%(中低收入國(guó)家)[2]，這可能與不同國(guó)家對(duì)死胎調(diào)查的詳細(xì)程度有關(guān)。目前國(guó)際上尚缺乏統(tǒng)一的死胎死因分類方法，近年來(lái)高收入國(guó)家采用胎盤檢查、精確診斷和尸體解剖聯(lián)合對(duì)死胎進(jìn)行死因分類，能夠更加明確死胎發(fā)生的具體原因，但受醫(yī)療水平的限制，這種方法無(wú)法在中低收入國(guó)家中推廣。Lawn等[2]認(rèn)為，通過(guò)對(duì)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)情況進(jìn)行分析以及嚴(yán)格死因調(diào)查，能夠?qū)⑺捞ブ小安荒苊鞔_死因”的比例減少至30%，甚至20%以下。

在可明確的死胎死因中，全球范圍前5位分別為分娩期并發(fā)癥、孕期感染、孕期并發(fā)癥(尤其是妊娠期高血壓和糖尿病)、胎兒生長(zhǎng)受限和先天畸形。在高收入國(guó)家中，死胎發(fā)生的前幾位原因[8]分別為胎盤因素(包括胎盤功能障礙及胎盤早剝)，大約占30%；感染因素，大部分與早產(chǎn)有關(guān)，占12%；先天畸形，占6%；母親高血壓和糖尿病，小于5%?？紤]不同國(guó)家間死胎死因排位差異的原因，除了死因分類方法可能不同外，可能也與各國(guó)醫(yī)療水平、經(jīng)濟(jì)水平、文化風(fēng)俗、宗教信仰差異等有關(guān)，例如部分國(guó)家受宗教信仰和法律影響禁止對(duì)先天異常胎兒進(jìn)行引產(chǎn)、中低收入國(guó)家死胎尸解率比較低等，均可能導(dǎo)致死因排位的差異。

3 死胎發(fā)生的高危因素

有研究顯示，死胎的發(fā)生可能與以下危險(xiǎn)因素有關(guān)，如母體因素中的高齡、初產(chǎn)、吸煙、肥胖、妊娠合并癥/并發(fā)癥、子宮畸形、子宮破裂、宮縮過(guò)強(qiáng)等；胎兒因素中的胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒感染、嚴(yán)重遺傳性疾病、出生缺陷、雙胎輸血綜合癥等；臍帶胎盤因素中的前置胎盤、胎盤早剝、急性絨毛羊膜炎、臍帶脫垂、臍帶纏繞等；此外，一些社會(huì)因素如家庭收入低、母親單親、文化水平低、缺乏孕期保健、就醫(yī)不及時(shí)、產(chǎn)時(shí)保健水平低等也是可能發(fā)生死胎的危險(xiǎn)因素[9]。然而，這些危險(xiǎn)因素對(duì)死胎發(fā)生的影響程度有多大，近年來(lái)逐漸有學(xué)者通過(guò)大數(shù)據(jù)綜合分析進(jìn)行深入研究。

母親肥胖是已知發(fā)生死胎的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但兩者之間的關(guān)系并未被深入地闡明。妊娠期肥胖與妊娠糖尿病、高血壓、血栓栓塞癥、子癇前期、剖宮產(chǎn)增加以及死胎有關(guān)，隨著孕婦體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加，死胎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能顯著增加。YAO等[10]對(duì)美國(guó)2003至2011年2 868 482例單胎妊娠及9 030例死胎的研究顯示，隨著孕婦BMI的增加，死胎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加；孕39周后死胎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而且隨BMI的增長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)增加更迅速；BMI≥50kg/m2的孕婦在孕39周時(shí)發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重孕婦的5.7倍，而到孕41周時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加為正常體重孕婦的13.6倍；該研究還發(fā)現(xiàn)在孕37至41周發(fā)生的死胎中約25%均與肥胖有關(guān)系。

Tennant等[11]對(duì)孕前患有糖尿病的婦女基于人群調(diào)查及長(zhǎng)時(shí)期的數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)孕前患有糖尿病與胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅增加有關(guān)，這種影響在很大程度可通過(guò)控制血糖來(lái)緩解。該研究調(diào)查了1996至2008年英國(guó)孕前患有糖尿病女性的所有正常發(fā)育的獨(dú)生子女后代，結(jié)果表明，在患有糖尿病的女性中胎兒死亡發(fā)生率比無(wú)糖尿病女性高4倍以上，1型糖尿病與2型糖尿病女性被調(diào)查者之間的胎兒死亡發(fā)生率無(wú)差異，圍孕期糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度增加超過(guò)49mmol/mol(6.6%)、孕前視網(wǎng)膜病變以及孕前葉酸缺乏都與胎兒死亡發(fā)生率增加獨(dú)立相關(guān)。

Flenady等[6]研究結(jié)果顯示，母親年齡、是否吸煙、初產(chǎn)等也是死胎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，研究對(duì)1998至2009年美國(guó)、加拿大、英國(guó)、澳大利亞、瑞典、丹麥等13個(gè)高收入國(guó)家的96個(gè)以人群為基礎(chǔ)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，顯示高齡(>35歲)和吸煙對(duì)死胎發(fā)生的人群歸因危險(xiǎn)度(PARs)分別為7%～11%和4%～7%，在弱勢(shì)人群中吸煙的PARs可達(dá)20%；初次分娩的PARs大概為15%。

然而，盡管高危因素可能導(dǎo)致孕期死胎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加，但即使沒有任何高危因素的情況下也可能發(fā)生死胎。Tennant等[11]對(duì)英國(guó)孕產(chǎn)婦調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，死胎發(fā)生中有70%以上的孕婦無(wú)明顯并發(fā)癥，60%的孕婦無(wú)明顯合并癥，90%的孕婦在孕20周前已開始孕期檢查，66%的孕婦從不吸煙，僅有48%的孕婦是初產(chǎn)婦。因此，無(wú)論是否存在高危因素，每位孕婦都應(yīng)被重視并預(yù)防死胎的發(fā)生。

4 死胎發(fā)生的預(yù)防措施

2011年Bhutta等[12]提出，加強(qiáng)分娩期護(hù)理和有效管理妊娠期高血壓是減少死胎發(fā)生的重要措施；在此基礎(chǔ)上，再加強(qiáng)對(duì)梅毒、瘧疾、過(guò)期妊娠、胎兒生長(zhǎng)受限和糖尿病的控制，不但能夠最大限度減少死胎地發(fā)生，還能夠改善孕產(chǎn)婦及新生兒的圍產(chǎn)期結(jié)局。

Bhutta等[12]對(duì)世界范圍內(nèi)不同國(guó)家預(yù)防死胎的35個(gè)干預(yù)措施的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)后，挑選出其中有效性和可行性均較好的10條措施作為優(yōu)先推薦，其認(rèn)為這些措施能夠減少大約45%的死胎發(fā)生。這些措施涵蓋了基礎(chǔ)的孕前/孕期保健、針對(duì)高危因素的孕期保健和分娩期保健三方面，其中葉酸補(bǔ)充和強(qiáng)化、瘧疾預(yù)防及梅毒的檢測(cè)治療屬于基礎(chǔ)的孕前/孕期保健，大概能減少7%的死胎發(fā)生；妊娠期高血壓控制、糖尿病監(jiān)測(cè)與控制、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育監(jiān)測(cè)與治療以及防止過(guò)期妊娠的發(fā)生屬于針對(duì)高危因素的孕期保健，大概能減少9%的死胎發(fā)生；經(jīng)驗(yàn)豐富的接生員、基本的產(chǎn)科急救與多科室聯(lián)合的產(chǎn)科急救屬于分娩期保健，而這能夠減少大約28%的死胎發(fā)生。此外，該研究還提出5條附加措施，盡管這些措施可能并不直接減少死胎的發(fā)生，但卻能夠有效減少孕產(chǎn)婦死亡和新生兒死亡，重要的是這5條措施能夠與預(yù)防死胎發(fā)生的其他措施同時(shí)實(shí)施，可操作性強(qiáng)且效果很好。Bhutta等預(yù)測(cè)，如果到2015年這些措施(包括5條附加措施)能夠覆蓋99%的孕產(chǎn)婦人群，除了減少大約45%的死胎的同時(shí)，每年還能減少大約45%的孕產(chǎn)婦死亡和43%的新生兒死亡，而要達(dá)到以上效果經(jīng)濟(jì)成本僅為每年每位孕產(chǎn)婦2.32美元，遠(yuǎn)低于WHO和世界銀行提出的成本-效益的標(biāo)準(zhǔn)，中低收入國(guó)家完全可以負(fù)擔(dān)，具有非常高的成本效益比。

此外，F(xiàn)lenady等[8]還針對(duì)高收入國(guó)家死胎發(fā)生的高危因素提出了相應(yīng)的干預(yù)措施，包括改善育齡期婦女整體的健康狀況，合理飲食并保持理想體重，戒煙；定期產(chǎn)前檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危因素，監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況及胎動(dòng)變化；提高人群對(duì)死胎發(fā)生危險(xiǎn)因素的認(rèn)知；提高死因調(diào)查、評(píng)審和死因分類的水平，改善臨床實(shí)踐；加大科研力度，重點(diǎn)關(guān)注因胎盤功能不良、早產(chǎn)和感染導(dǎo)致死胎的發(fā)生，如圍產(chǎn)期環(huán)境對(duì)胎兒發(fā)育的影響、胎兒生長(zhǎng)狀況的監(jiān)測(cè)與管理、少數(shù)族裔死胎發(fā)生的原因以及積極的死因調(diào)查、評(píng)審等。

5 展望

2011年WHO對(duì)降低死胎發(fā)生已提出目標(biāo)，至2020年高收入國(guó)家的死胎率應(yīng)低于5‰，中低收入國(guó)家的死胎率較2011年應(yīng)至少下降50%[13]。近年來(lái)，盡管我國(guó)的死胎率下降幅度較大，但死胎發(fā)生整體水平仍較高，死胎數(shù)據(jù)仍然不在國(guó)家統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)，死胎死因診斷的水平較低，胎盤檢查、死胎尸解的比例仍很低，死胎防控重視程度較孕產(chǎn)婦死亡和新生兒死亡仍較低。因此，要達(dá)到以上目標(biāo)仍有很多工作要做。目前，加強(qiáng)死胎數(shù)據(jù)收集，將死胎的防控與孕產(chǎn)婦死亡和新生兒死亡防控體系整合，可能是綜合改善孕產(chǎn)婦及其胎兒結(jié)局的最可行方案，也是今后努力的方向。

[1]Fr?en J F, Cacciatore J, McClure E M,etal.Stillbirths:Why they matter[J].Lancet,2011,377(9774):1353-1366.

[2]Lawn J E, Blencowe H, Pattinson R,etal.Stillbirths:Where? When? Why? How to make the data count?[J].Lancet,2011,377(9775):1448-1463.

[3]Cousens S, Blencowe H, Stanton C,etal.National, regional, and worldwide estimates of stillbirth rates in 2009 with trends since 1995:a systematic analysis[J].Lancet,2011,377(9774):1319-1330.

[4]Mondal D, Galloway T S, Bailey T C,etal.Elevated risk of stillbirth in males: systematic review and meta-analysis of more than 30 million births[J].BMC Medicine,2014,12:220.

[5]Lee Y M, Wylie B J, Simpson L L,etal.Twin chorionicity and the risk of stillbirth[J].Obstet Gynecol,2008,111(2 Pt 1):301-308.

[6]Flenady V, Koopmans L, Middleton P,etal.Major risk factors for stillbirth in high-income countries:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet,2011,377(9774):1331-1340.

[7]Lawn J E, Yakoob M Y, Haws R A,etal.3.2 million stillbirths:epidemiology and overview of the evidence review[J].BMC Pregnancy Childbirth,2009,9(Suppl 1):S2.

[8]Flenady V, Middleton P, Smith G C,etal.Stillbirths:the way forward in high-income countries[J].Lancet,2011,377(9778):1703-1717.

[9]Foumane P, Mounton A C, Sama J D,etal.Risk factors of intrapartal fetal death in a low-resource setting[J].Open J Obstet Gynecol,2014,4(3):101-104.

[10]Yao R F, Ananth C V, Park B Y,etal.Obesity and the risk of stillbirth:a population-based cohort study[J].Am J Obstet Gynecol,2014,210(5):457e1-457e9.

[11]Tennant P W, Glinianaia S V, Bilous R W,etal.Pre-existing diabetes, maternal glycated haemoglobin, and the risks of fetal and infant death:a population-based study[J].Diabetologia,2014,57(2):285-294.

[12]Bhutta Z A, Yakoob M Y, Lawn J E,etal.Stillbirths:what difference can we make and at what cost?[J].Lancet,2011,377(9776):1523-1538.

[13]Goldenberg R L, McClure E M, Bhutta Z A,etal.Stillbirths:the vision for 2020[J].Lancet,2011,377(9779):1798-1805.

[專業(yè)責(zé)任編輯：王 懿]

Global progress in stillbirth study

ZHANG Lu, LIU Kai-bo, PAN Ying, ZHANG Qiao-li

(BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingMaternalandChildHealthCareHospital,Beijing100026,China)

Stillbirth (or fetal death) is a kind of severe perinatal complications just like maternal death and neonatal death. Studies on prevalence, etiology, risk factors and intervention of stillbirth would provide some good recommendation to promote the prevention and control of stillbirth. Integrating the prevention and control of stillbirth with the prevention and control system for maternal and fetal death would improve perinatal outcomes greatly. The article summarized the international studies on current status and prospect on stillbirth in recent years.

stillbirth;fetal death；antepartum intrauterine deaths；intrapartum deaths；prevention and control

2015-02-09

陜西省社會(huì)發(fā)展攻關(guān)計(jì)劃課題資助項(xiàng)目(2011K15-02-03)

張 璐(1978-)，女，醫(yī)師，博士，主要從事圍產(chǎn)保健的研究。

劉凱波，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.087

R714.5；R715

A

1673-5293(2015)04-0896-03