曾海娥

（華容縣人民醫(yī)院，湖南 岳陽 414200）

腫瘤干細胞在腫瘤治療中的應(yīng)用探討

曾海娥

（華容縣人民醫(yī)院，湖南 岳陽 414200）

目的探討結(jié)腸癌臨床治療中腫瘤干細胞學(xué)說的應(yīng)用。方法選取2007年1月至2014年1月10例結(jié)腸癌患者行腫瘤干細胞靶向治療的臨床資料，進行回顧性分析，觀察針對腫瘤干細胞靶向治療對患者臨床治療效果的影響。結(jié)果10例患者中臨床治療有效率為80.0%，中位生存期為3.4年，化療過程中發(fā)生不良反應(yīng)5例，其中4例為胃腸反應(yīng)，1例為白細胞降低。結(jié)論腫瘤干細胞目前已逐步應(yīng)用于腫瘤疾病的臨床治療，其強大自我更新能力及致瘤能力、分化潛能是目前腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點，針對腫瘤干細胞的靶向治療有可能成為腫瘤疾病根治的新希望。

腫瘤干細胞；腫瘤治療；臨床研究

腫瘤干細胞是指那些具有無限自我更顯潛能，并通過種植在生物體內(nèi)形成與原發(fā)腫瘤具有相似異質(zhì)性腫瘤的細胞[1]。腫瘤干細胞理論的提出，為腫瘤發(fā)生和發(fā)展的臨床研究提供了新的思路，因腫瘤干細胞自身特殊的生物學(xué)特性，針對腫瘤干細胞實施靶向治療在腫瘤疾病防治中十分重要，同時也為臨床腫瘤治療提供了更為可靠的理論依據(jù)[1]。目前針對腫瘤干細胞的靶向治療已逐步開展，這進一步驗證并完善了腫瘤干細胞學(xué)說。腫瘤干細胞的靶向治療主要通過造血干細胞移植下的大劑量化療，以重建患者的造血及免疫功能，提高患者臨床治療的耐受性[1]。為探討腫瘤干細胞在腫瘤疾病治療中的作用，對我院10例行腫瘤干細胞靶向治療結(jié)腸癌患者的臨床資料進行回顧性分析。報道如下。

1 對象與方法

選取2007年1月至2014年1月10例結(jié)腸癌患者行腫瘤干細胞靶向治療的臨床資料，其中男性5例，女性5例，年齡29～51歲。針對腫瘤干細胞靶向治療主要包括單克隆抗體治療（7例）、免疫細胞治療（3例）。單克隆抗體治療包括三種應(yīng)用形式，即抗體和補體、抗體和毒性物質(zhì)、抗體和免疫細胞聯(lián)合，根據(jù)患者腫瘤來源及抗原表達的不同采用單克隆抗體直接殺滅不同分化水平的腫瘤干細胞，結(jié)腸癌中存在CD133+、EPCAM+、CD44+、Lin-（CD166+）、VEGF分子，利用抗體對腫瘤干細胞生物學(xué)特性進行干預(yù)，同時聯(lián)合奧沙利鉑、樂鉑等藥物化療。免疫治療方法是抗原提呈細胞致敏T細胞免疫療法，以T細胞清除機體異常抗原表達細胞，因T細胞與結(jié)腸癌侵襲性進展及臨床治療預(yù)后密切相關(guān)，因此應(yīng)根據(jù)結(jié)腸癌免疫學(xué)分期，體外直接輸注。按照全國實體腫瘤藥物治療療效評定標準進行臨床治療效果評估，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展，按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性反應(yīng)標準統(tǒng)一評價不良反應(yīng)[1]。

2 結(jié) 果

10例結(jié)腸癌患者中完全緩解2例，部分緩解4例，穩(wěn)定2例，進展2例，臨床治療有效率為80.0%。生存期為12個月～6年，中位生存期為3.4年，臨床治療過程中未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，其中4例患者化學(xué)治療時出現(xiàn)胃腸反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)白細胞降低。

3 討 論

3.1 腫瘤干細胞特性：生物學(xué)中的任何發(fā)育階段都存在一個體細胞多一群體細胞在基因水平上發(fā)生獲得性突變而引起功能轉(zhuǎn)化，也可能受到外來物質(zhì)的侵入或在環(huán)境誘導(dǎo)基礎(chǔ)上，導(dǎo)致表現(xiàn)遺傳學(xué)的表達發(fā)生變化，性質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)化的一個或者多個、一群或者多群細胞成為腫瘤的起源，即腫瘤干細胞[3]。腫瘤干細胞在腫瘤疾病發(fā)生或發(fā)展中的作用十分關(guān)鍵，可通過不對稱或?qū)ΨQ的細胞分裂形成一個或者多個克隆性生長，引起一個或多個病灶的發(fā)生，從而形成腫瘤[4]。

客觀的說，一個腫瘤病灶屬于異質(zhì)性有機實體，能夠再次發(fā)生多次功能突變或異常分化，腫瘤病灶內(nèi)細胞在外在誘導(dǎo)下產(chǎn)生轉(zhuǎn)化或再次、多次發(fā)生內(nèi)在突變[4]。同一腫瘤疾病不同個體的腫瘤干細胞可以不局限于同一層次，但由于干細胞階段的腫瘤發(fā)生，其形態(tài)尚不能辨認因此臨床診斷十分困難，具有極高轉(zhuǎn)移力；發(fā)生在祖細胞階段，形態(tài)容易辨認，可發(fā)生轉(zhuǎn)移；發(fā)生在成熟細胞階段，形態(tài)容易辨認，轉(zhuǎn)移較少[5]。這表明同一腫瘤疾病不同個體的基因表達不同，臨床治療及預(yù)后也有所差別。同一個體同一疾病不同病期一般有1個以上的起源腫瘤干細胞，作為有機實體，腫瘤包塊內(nèi)的腫瘤干細胞和non-腫瘤干細胞能夠發(fā)生平衡轉(zhuǎn)化[5]。

腫瘤干細胞具有強大的自我復(fù)制能力和較長的生命期和惡性本能及自主適應(yīng)性的侵襲能力，可通過不對稱分裂復(fù)制與親代“干性”完全相同的子代細胞，其惡性生物學(xué)特性也尤為明顯，有自主侵襲性、轉(zhuǎn)移性和對免疫缺陷個體異種異體可移植性，引起腫瘤多處轉(zhuǎn)移[6]。對細胞毒性藥物及輻射腫瘤干細胞具有顯著的抵抗性，并且可以分泌免疫抑制因子表現(xiàn)出一定的免疫逃逸與顛覆免疫功能，同正常個體干細胞組織相比，腫瘤干細胞遺傳及表現(xiàn)遺傳學(xué)表達紊亂，其遺傳及表現(xiàn)遺傳學(xué)揭示的是個體性或亞類型[，6]。

3.2 腫瘤干細胞靶向治療：臨床研究表明單克隆抗體有干預(yù)腫瘤干細胞生物學(xué)活性的臨床作用，TGF-β抗體能夠阻斷負性信號，并聯(lián)合GM-CSF增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷力，在結(jié)腸癌、前列腺癌、惡性黑素瘤癌中均有明顯治療效果[7]?？笴D20抗體聯(lián)合化療治療B-NHL臨床完全緩解率高達95%，單用抗CD20抗體進行腫瘤疾病的鞏固治療，能夠使90%以上的患者獲取＞9年的高質(zhì)量生存[7]。

NK細胞是人體固有免疫的主要效應(yīng)細胞，承擔(dān)著抗病毒和清除轉(zhuǎn)化細胞的使命，人腫瘤干細胞在T細胞和B細胞缺陷及NK、T、B細胞缺陷的異種異體一直小鼠模型上充分展示了NK細胞所具備的免疫監(jiān)視作用[7]。在受到腫瘤干細胞表達免疫激活分子的激發(fā)作用下，NK細胞能夠清除HLA缺失腫瘤細胞，發(fā)揮其殺傷作用。但靜息狀態(tài)下的NK細胞通常具有較低的細胞毒性和活性，只有激活后才能表現(xiàn)其殺傷腫瘤干細胞的作用，將NK細胞體外激活后，直接輸注，是建立在NK細胞基礎(chǔ)上的免疫細胞療法，對殺傷膠質(zhì)瘤中的腫瘤干細胞有明顯作用。

通常腫瘤干細胞處于靜息狀態(tài)，其內(nèi)外源凋亡系統(tǒng)關(guān)閉，抗凋亡分子的高表達與表面免疫激活分子的低表達導(dǎo)致其不能激發(fā)免疫反應(yīng)，也不能發(fā)揮抵抗免疫殺傷狀態(tài)[7]。在受到應(yīng)激的狀態(tài)下，腫瘤干細胞才能表達應(yīng)激分子，開放凋亡系統(tǒng)，激發(fā)免疫反應(yīng)?；诖?，采用多酚類植物單體激發(fā)腫瘤干細胞的表達，激活NK細胞，可通過調(diào)節(jié)腫瘤干細胞外源性凋亡受體，增強其殺傷敏感性[7]。本組研究中采用單克隆抗體治療和免疫細胞治療結(jié)腸癌，患者臨床治療效果確切，遠期治療效果明顯，表明針對腫瘤干細胞實施靶向治療，能夠取得由于單純化療的臨床療效，提高患者生存期及生存質(zhì)量，值得臨床進一步研究與推廣應(yīng)用。

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