魏駿駿，壽升蕓，何曉芬，蔣永亮，方劍喬

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，杭州　310053)

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P2X3受體在糖尿病神經(jīng)痛動物模型中的研究進(jìn)展

魏駿駿，壽升蕓，何曉芬，蔣永亮，方劍喬

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，杭州310053)

【摘要】糖尿病神經(jīng)痛(diabetic neuropathic pain，DNP)作為臨床上最常見的并發(fā)癥之一，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺少有效的治療方法。DNP與周圍感覺神經(jīng)興奮性增強(qiáng)有關(guān)，涉及多種離子通道、受體表達(dá)、功能上調(diào)，已有研究表明P2X3受體參與DNP等多種神經(jīng)病理痛的痛覺形成、傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)，本文將圍繞DNP模型的建立及P2X3受體在DNP模型中的作用予以綜述。

【關(guān)鍵詞】P2X3受體；糖尿??；神經(jīng)痛；糖尿病神經(jīng)痛

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球目前共有3.47億人患有糖尿病[1]，糖尿病已是繼腫瘤、心腦血管疾病之后第三位威脅人類健康的慢性非傳染性疾病。糖尿病神經(jīng)痛(diabetic neuropathic pain, DNP)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)32.7%[2]，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。DNP與周圍感覺神經(jīng)興奮性增強(qiáng)有關(guān)，涉及多種離子通道、受體表達(dá)、功能上調(diào)[3]。嘌呤受體P2X(purinergic P2X)家族是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)。近年來研究表明P2X3受體參與包括DNP多種神經(jīng)病理痛過程。本文將就P2X3受體在DNP模型中介導(dǎo)疼痛的研究進(jìn)展予以綜述。

1DNP動物模型

糖尿病神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的治療方案非常有限并且療效欠佳。為了探討DNP的發(fā)病機(jī)制以便于更好指導(dǎo)臨床治療，動物模型已成為研究該疾病重要手段。目前，國內(nèi)外主要通過Alloxan注射法、STZ注射法、單獨(dú)高脂高糖飲食法以及高脂高糖飲食聯(lián)合小劑量STZ注射法建立DNP模型。DNP模型分為1型DNP模型(胰島素依賴型)和2型DNP模型(非胰島素依賴型)。

1.11型DNP動物模型建立及其病理變化

1.1.1Alloxan誘導(dǎo)模型

四氧嘧啶(alloxan，ALX)是一種核酸及其衍生物，其原理是選擇性地?fù)p傷胰島素β細(xì)胞，使β細(xì)胞分泌胰島素的功能減弱，因此ALX誘導(dǎo)的動物糖尿病模型近似于人類的1型糖尿病。其造模方式一般為腹腔或尾靜脈注射。

研究發(fā)現(xiàn)單次[4]注射ALX或多次[5]注射ALX，模型組分別于第8周、第6周痛閾下降；Jianbo L等[6]使用ALX發(fā)現(xiàn)2月后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)降低，皆表示DNP模型造模成功。而楊明華等[7]使用尾靜脈注射ALX，發(fā)現(xiàn)ALX誘導(dǎo)模型血糖波動起伏較大，會增加實(shí)驗(yàn)結(jié)果假陰性或假陽性的幾率。同時，由于ALX對胰島細(xì)胞有很強(qiáng)的選擇性殺傷作用[8]，因此目前使用ALX制備的DNP模型較少。

1.1.2STZ誘導(dǎo)模型

鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)是一種氨基葡萄糖-亞硝基脲，其作用原理是通過破壞β細(xì)胞DNA從而使胰腺減少胰島素分泌[9]。STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型相對簡單，通過腹腔或尾靜脈一次性注射STZ即可。因此，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型廣泛用于研究糖尿病神經(jīng)病理痛的機(jī)制與治療方法。

不同劑量的STZ引起胰腺中β細(xì)胞不同程度的損傷。文獻(xiàn)中報道STZ注射量從35 mg/kg到200 mg/kg不等[10]。目前認(rèn)為小劑量(40 mg/kg以下)STZ引發(fā)胰島β細(xì)胞凋亡，大劑量(50 mg/kg以上)則引起胰島β細(xì)胞壞死[11]。單用STZ注射的動物模型與人類1型糖尿病(胰島素依賴性)相似。已有研究表明STZ注射72 h后，大多數(shù)大鼠出現(xiàn)高血糖，胰島素分泌下降以及葡萄糖耐受下降[12]。研究發(fā)現(xiàn)STZ注射后4.5周，大鼠痛閾下降，DNP模型建立成功[13]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)具有多灶性軸突缺失的特征[14]。光鏡觀察1型DNP大鼠坐骨神經(jīng)纖維排列異常，多處變性及斷裂，有髓神經(jīng)纖維密度分布不均勻且顯著減少，髓鞘細(xì)胞腫脹壞死，有脫髓鞘現(xiàn)象[15]。這些形態(tài)學(xué)改變伴隨著神經(jīng)內(nèi)膜微血管病變，血栓形成、血管周圍基底膜增厚以及外周細(xì)胞退化。

1.22型DNP動物模型建立及其病理變化

1.2.1高脂飲食模型

在飲食引起的糖尿病模型中，大鼠或小鼠引起的糖尿病均與肥胖密切相關(guān)。因?yàn)闋I養(yǎng)過盛，其表現(xiàn)與人類代謝綜合癥相似。其中沙鼠、櫛鼠、非洲刺毛鼠是其中2型糖尿病模型的常用鼠種[16]。C57BL/6 J小鼠只用簡單的喂養(yǎng)高脂飲食(熱量為45%～60%[17-18])即可，此型的特點(diǎn)為持續(xù)肥胖，胰島素抵抗，高胰島素血癥及血清總膽固醇水平增高。嗜沙肥鼠需喂養(yǎng)高能量飲食[19]，此型的特點(diǎn)為食欲過盛，肥胖，葡萄糖耐受不良及高胰島素血癥，最終引起β細(xì)胞退化甚至壞死，胰島素減少；缺點(diǎn)為過度的高熱量飲食及酮癥的產(chǎn)生而引起死亡。

飲食導(dǎo)致的糖尿病動物模型也用于研究糖尿病神經(jīng)病理痛。已有研究表明，高脂飲食小鼠表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，小感覺神經(jīng)纖維神經(jīng)病變[18]。這種方法主要局限于制備需要長期的喂養(yǎng)(16周[17]、34周[18])。

1.2.2高脂高糖飲食結(jié)合STZ誘導(dǎo)模型

用高脂高糖喂養(yǎng)結(jié)合STZ建立的實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠模型，具有超重、糖耐量減退、血脂升高、血清胰島素水平升高及胰島素受體結(jié)合力降低的特點(diǎn)，與臨床上2型糖尿病的特征十分相似。一般采用高熱量飲食1個月可誘導(dǎo)出胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[11]。大量的文獻(xiàn)表明高脂飲食聯(lián)合運(yùn)用STZ注射建立糖尿病模型的方法具有明顯優(yōu)勢，通過這種方法，可以更快速地建立糖尿病模型。目前有許多高脂飲食和STZ劑量的聯(lián)合方案。

研究發(fā)現(xiàn)使用高脂飲食結(jié)合低劑量STZ注射(30%、15 mg/kg)[20]，需大量時間才能建立糖尿病模型；而低熱量飲食喂養(yǎng)及高劑量STZ注射(7%、65 mg/kg)，只需相對較少的時間[21]。Dang JK等[22]成功建立大鼠糖尿病模型后，于第2周檢測機(jī)械痛閾及熱痛閾皆下降，表明DNP模型成功；而胡明財?shù)萚23]以坐骨神經(jīng)病變作為DNP模型成功標(biāo)準(zhǔn)。

文獻(xiàn)報道STZ誘導(dǎo)的大鼠末梢軸突變性與人類DPN病變相符[24]。目前發(fā)現(xiàn)在STZ注射后不久，2型DNP模型在病理上表現(xiàn)為軸突萎縮，退化及缺失[24]；電鏡下DPN組神經(jīng)纖維髓鞘高度增厚，板層厚薄不一，呈波浪狀或梅花狀，毛細(xì)血管內(nèi)皮腫脹增生[25]。但這些病理改變在所有模型中并不保持一致。

2P2X3受體在實(shí)驗(yàn)性DNP中的作用

2.1P2X3受體

P2X3受體為非選擇性配體門控陽離子通道，在CCI(chronic constriction injury)[26]、炎性痛[27]等模型的痛信號生成、傳播中起重要作用，已成為疼痛領(lǐng)域中新的研究方向。

P2X3受體主要分布于一些交感神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元和孤束核[28]，以中、小型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞為主[29]，在細(xì)胞核上無明顯表達(dá)，較少在大神經(jīng)元與外周神經(jīng)纖維上表達(dá)[30]。P2X3受體選擇性表達(dá)于傷害感受器[31]，30%～40%P2X3受體表達(dá)于皮膚和內(nèi)臟的DRG神經(jīng)元，只有2%表達(dá)于骨骼肌的DRG神經(jīng)元[32]。同時，P2X3受體也表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是背外側(cè)PAG[33]。文獻(xiàn)報道P2X3受體與凝集素IB4、TRPV1、GDNF或SP等都有共同表達(dá)[34]，并且P2X3受體表達(dá)上調(diào)或者活性增強(qiáng)時疼痛加重，表達(dá)下降或者脫敏時疼痛會相應(yīng)減輕[35]，證明它是進(jìn)行性疼痛的重要受體。

已有研究發(fā)現(xiàn)P2X3受體在疼痛信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，引起傷害感覺神經(jīng)元病理痛[36]中起重要作用，P2X3受體能夠與胞外ATP(一種主要的疼痛信號傳送器[37])選擇性結(jié)合[38]，被ATP激活后可允許Na+、K+、Ca2+離子通過[39]。研究證實(shí)組織損傷后ATP從多種細(xì)胞中釋放，作用于臨近細(xì)胞的嘌呤受體[40]。ATP誘發(fā)P2X3受體去極化[41]，感覺信息從外周傳導(dǎo)到脊髓背角[42]。炎癥或神經(jīng)損傷時，P2X3受體對ATP或其激動劑α,β-methylene ATP (α,β-meATP)起反應(yīng)，產(chǎn)生劇烈的疼痛反應(yīng)行為[43]。P2X3受體在機(jī)體疼痛時顯著表達(dá)于DRG神經(jīng)元[3]，并選擇性地表達(dá)于初級傳入感覺神經(jīng)元如三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion)和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)上[28]。研究證明在炎性或神經(jīng)損傷的大鼠分離出的DRG神經(jīng)元中，P2X3受體介導(dǎo)的ATP電流增強(qiáng)[44]。而敲除小鼠的P2X3受體后，小鼠喪失了對甲醛或ATP的疼痛反應(yīng)，證明ATP激活P2X3受體參與組織的傷害性反應(yīng)[45]。

2.2P2X3受體在DNP中的作用

糖尿病大鼠的外周信號傳導(dǎo)通路包括ATP和嘌呤受體[3,46]。研究發(fā)現(xiàn)DNP模型中，P2X3受體在DRG神經(jīng)元、脊髓背角和皮膚中都表達(dá)增多[47]。Xing J等[48]發(fā)現(xiàn)在STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型中，PAG P2X3受體膜蛋白表達(dá)的下調(diào)可能損傷痛覺調(diào)控系統(tǒng)的下行抑制通路從而產(chǎn)生DNP。P2X3受體mRNA和蛋白水平在外周傳入神經(jīng)表達(dá)上調(diào)，并且P2X3受體拮抗劑抑制其機(jī)械痛超敏現(xiàn)象[3,46]。Xiao Z等[33]發(fā)現(xiàn)大鼠背外側(cè)PAG顯微鏡下注射α,β-meATP后，對照組和STZ組機(jī)械痛皆上升，STZ組上升幅度、背外側(cè)PAG上P2X3受體膜蛋白表達(dá)皆較對照組少，表明在PAG側(cè)面注入α,β-meATP可引起鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Migita K等[46]證明在DNP中，DRG神經(jīng)元中P2X3受體mRNA表達(dá)上升，而P2X3受體抑制劑阻滯了STZ誘導(dǎo)模型的觸覺痛，表明P2X3受體在DNP中起了關(guān)鍵作用。Shi L等[49]發(fā)現(xiàn)在大鼠DRG神經(jīng)元P2X3受體總蛋白表達(dá)雖未改變，但膜蛋白表達(dá)顯著增高，表明P2X3受體在糖尿病神經(jīng)病變情況下從胞質(zhì)向胞膜轉(zhuǎn)移。雖然在糖尿病模型中，DRG神經(jīng)元 P2X3受體轉(zhuǎn)移機(jī)制仍不明確，但Xu GY[50]發(fā)現(xiàn)電刺激鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II(calcium/calmodulin-dependent protein kinaseII, CaMKII)可促使P2X3受體膜蛋白的表達(dá)。以上研究表明P2X3受體在DNP中外周DRG神經(jīng)元表達(dá)增加，發(fā)揮致痛效應(yīng)；在中樞PAG表達(dá)卻減少，起鎮(zhèn)痛作用。

3總結(jié)

DNP模型的制備成功率取決于動物對STZ的敏感性[17]，因此制備DNP模型需根據(jù)動物種屬、年齡、體重及成模時間等不同情況而定。P2X3受體在介導(dǎo)DNP中起著重要作用，進(jìn)一步了解P2X3受體在DNP模型中發(fā)揮的作用與機(jī)制，有助于P2X3受體信號傳導(dǎo)通路成為治療DNP新的潛在靶點(diǎn)。

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〔修回日期〕2015-04-03

綜述與專論

Progress of animal experimental research on P2X3

receptors in diabetes mellitus

WEI Jun-jun，SHOU Sheng-yun，HE Xiao-fen，JIANG Yong-liang，F(xiàn)ANG Jian-qiao

(The Third Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310053，China)

【Abstract】Diabetic neuropathic pain(DNP)is one of the most common complications in clinical, which influenced patients’ daily functions greatly, without clear mechanisms and effective methods. P2X3 receptors play a pivotal role in the formation, transmission and conduction of pain under neuropathic pain models, associated with peripheral sensory nerve excitability enhancement. This paper focuses on the establishment of DNP models, and the effects of P2X3 receptors in diabetes mellitus．

【Key words】P2X3 receptors；Diabetes；Neuropathic pain；Diabetic neuropathic pain

doi:10.3969.j.issn.1671.7856. 2015.005.015

【中圖分類號】R332

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1671-7856(2015) 05-0062-05

[通訊作者]方劍喬(1961-)，男，博士生導(dǎo)師，研究方向：針灸鎮(zhèn)痛與免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)性研究，E-mail： fangjianqiao7532@163.com。蔣永亮(1981-)，男，助理研究員、博士，研究方向：針灸鎮(zhèn)痛與免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)性研究，E-mail： jyl2182@126.com。

[作者簡介]魏駿駿(1990-)，女，碩士生，研究方向：針灸鎮(zhèn)痛與免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)性研究，E-mail： 476275735@qq.com。

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金(81303039)；教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(20133322120001)；浙江省博士后基金(BSH1302083)；浙江省高校重中之重一級學(xué)科(中醫(yī)學(xué))建設(shè)經(jīng)費(fèi)(浙教高科[2012]80號)。