郭 威 于菲菲 秦嬰逸 何 倩 吳 騁

第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(200433)

·綜述·

觀察性研究中校正連續(xù)型混雜因素的非線性方法*

郭 威 于菲菲 秦嬰逸 何 倩 吳 騁△

第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(200433)

混雜偏倚(confounding bias)是觀察性研究中的一類重要偏倚，它是指由于混雜因素既與暴露因素又與結(jié)局存在相關(guān)關(guān)系，導(dǎo)致暴露與結(jié)局之間的真實(shí)關(guān)系受到了干擾而產(chǎn)生的偏倚[1]。因此，觀察性研究中如何控制混雜一直是研究人員所關(guān)注的重要問(wèn)題。在統(tǒng)計(jì)分析階段一種常用的處理辦法是將混雜因素納入回歸模型中進(jìn)行校正。實(shí)際問(wèn)題中常常遇到這樣的情況，即混雜變量為連續(xù)型指標(biāo)，該變量與結(jié)局變量間的真實(shí)的內(nèi)在關(guān)系有可能是非線性的，比如BMI與死亡率的關(guān)系可能為U型，即低于或超出BMI的參考值范圍，個(gè)人的死亡風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加，BMI處于參考值范圍內(nèi)時(shí)個(gè)人的死亡風(fēng)險(xiǎn)最低。在過(guò)去幾十年中，主流的控制連續(xù)型混雜因素的做法有兩種，一是直接假定該變量與結(jié)局變量的關(guān)系為線性的，將其直接以線性形式納入回歸模型中加以校正，二是將連續(xù)型混雜變量進(jìn)行分類(categorization)，以虛擬變量的形式納入回歸模型中。這兩種處理方法雖然操作簡(jiǎn)單，但存在不少問(wèn)題。近十年來(lái)，統(tǒng)計(jì)軟件的進(jìn)一步開發(fā)和豐富使得許多復(fù)雜的非線性建模策略實(shí)現(xiàn)起來(lái)不再困難，越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)科研人員開始將這些方法應(yīng)用于自己的研究，就目前而言，劑量-反應(yīng)分析和各種預(yù)后模型的建立就是非線性建模策略的重要應(yīng)用方向[2-3]。在回歸模型中，若采用非線性方法對(duì)連續(xù)型混雜變量進(jìn)行擬合，就能夠更充分地校正混雜從而獲得漸進(jìn)無(wú)偏的暴露-結(jié)局關(guān)系。本文將首先對(duì)控制連續(xù)型混雜的兩種傳統(tǒng)回歸方法及其局限性進(jìn)行探討，然后就流行的三種校正連續(xù)型混雜的非線性方法和相應(yīng)的軟件實(shí)現(xiàn)作簡(jiǎn)要介紹。

傳統(tǒng)線性回歸方法及其局限性

傳統(tǒng)的多元回歸模型中校正混雜因素的方法主要有兩種：一種是以變量的線性形式直接引入模型，另一種是將連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為多分類變量。在回歸模型中直接引入線性項(xiàng)的前提假定是該變量與結(jié)局變量之間為線性關(guān)系，如果這個(gè)線性假定與真實(shí)的關(guān)系偏差不大，則該方法能較好地控制混雜因素。然而，該簡(jiǎn)化手段反映出研究人員對(duì)于事物內(nèi)部特定的真實(shí)關(guān)系存在一定程度的認(rèn)知上的缺乏，因此，當(dāng)線性假定嚴(yán)重背離了真實(shí)的關(guān)系時(shí)，這種回歸建模策略就損失了較多的信息，從而大大降低了統(tǒng)計(jì)效能。

將連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為二分類或多分類資料，然后納入回歸模型中進(jìn)行校正，被廣泛地應(yīng)用于臨床實(shí)踐和觀察性流行病學(xué)研究中。常見的做法是通過(guò)特定的閾值將人群分為具有某種屬性和不具有該屬性的兩個(gè)類別，比如吸煙和不吸煙人群，或者基于某個(gè)連續(xù)型變量的分布將數(shù)據(jù)劃分為多個(gè)類別，比如以分位數(shù)為臨界值將收入水平劃分為高、較高、中、較低、低五個(gè)類別等。分類化處理本身有許多優(yōu)勢(shì)：當(dāng)采集資料時(shí)將某些連續(xù)型指標(biāo)分段處理具有特定的臨床意義；本身的擬合優(yōu)度較高；當(dāng)采用logistic或Cox回歸時(shí)結(jié)果可表示為OR或HR，容易解釋和相互比較。然而，分類處理也存在一定的局限性：當(dāng)校正混雜因素時(shí)，某個(gè)連續(xù)型變量被分成若干類別，同一個(gè)類別內(nèi)部所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)被視為具有同質(zhì)性，不可避免地?fù)p失了層內(nèi)變異信息，會(huì)產(chǎn)生殘余混雜(residual confounding)，有研究證實(shí)兩分類時(shí)殘余混雜最嚴(yán)重，此時(shí)的效應(yīng)估計(jì)與未校正前相比(粗效應(yīng)值)沒有太大變化[4]，并且增大了I類錯(cuò)誤[5]，因此流行病學(xué)研究中較少采用兩分類法來(lái)校正混雜因素，而多采用四分類或五分類，如果繼續(xù)增加混雜變量的分類數(shù)，統(tǒng)計(jì)效能的增加不再明顯，反而大大增加了模型的復(fù)雜度。

校正連續(xù)型混雜因素的非線性方法

許多模擬及實(shí)證研究表明，回歸模型中的非線性方法在校正連續(xù)型混雜時(shí)能夠很好地降低殘余混雜[4,6-7]。尤其在某些情況下暴露對(duì)結(jié)局的影響較弱而混雜對(duì)結(jié)局的影響較強(qiáng)，例如，為研究空氣污染與肺癌發(fā)病率的關(guān)系，需要控制吸煙的影響，而吸煙對(duì)空氣污染而言是強(qiáng)混雜，必須加以很好地控制才能獲得漸近無(wú)偏地估計(jì)，此時(shí)采用非線性建模策略顯然具有明顯的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，文獻(xiàn)中被經(jīng)常應(yīng)用的方法主要有回歸樣條、廣義可加模型和分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式等，現(xiàn)依次介紹如下。

1.回歸樣條(regression spline)

(1)模型簡(jiǎn)介 樣條函數(shù)是一種用于曲線擬合的特殊的分段多項(xiàng)式。最簡(jiǎn)單的樣條函數(shù)是線性樣條，它將自變量分為多個(gè)區(qū)間，每個(gè)區(qū)間內(nèi)的數(shù)據(jù)用線性函數(shù)擬合，不同區(qū)間線段的斜率不同，在相鄰兩個(gè)區(qū)間的結(jié)合部，即節(jié)點(diǎn)處將區(qū)間內(nèi)的兩條直線相連接。線性樣條的優(yōu)點(diǎn)是形式簡(jiǎn)潔，模型中的參數(shù)容易解釋，缺點(diǎn)是曲線在各個(gè)節(jié)點(diǎn)處的形狀往往不光滑，所以線性樣條模型在實(shí)際應(yīng)用中并不常見。立方樣條是指在各個(gè)區(qū)間內(nèi)部的樣條函數(shù)表達(dá)式均為三次多項(xiàng)式Si(X)，并且在相鄰兩個(gè)區(qū)間的節(jié)點(diǎn)處二階連續(xù)可導(dǎo)，使曲線在節(jié)點(diǎn)處的形狀變得光滑。不過(guò)立方樣條也有其局限性，表現(xiàn)在曲線的兩個(gè)尾部，即第一個(gè)節(jié)點(diǎn)之前和最后一個(gè)節(jié)點(diǎn)之后，擬合效果不佳。限制性立方樣條(restricted cubic spline，RCS)[8]，也稱自然樣條，是在立方樣條的基礎(chǔ)上附加限制條件，令兩尾部區(qū)間內(nèi)的函數(shù)為線性形式。若令tk表示X在第k個(gè)節(jié)點(diǎn)處的值，則RCS如下式：

RCS(X)=β0+β1S1(X)+β2S2(X)+…+βk-1Sk-1(X)

上式中，S1(X)=X,j=1,2,…,k-2,

與立方樣條相比，RCS不僅優(yōu)化了數(shù)據(jù)兩尾部的估計(jì)，還使模型中的待估參數(shù)減少，對(duì)于用k個(gè)節(jié)點(diǎn)的RCS表示的變量，模型只需要估計(jì)k-1個(gè)參數(shù)。應(yīng)用回歸樣條之前，需要根據(jù)變量間的內(nèi)在關(guān)系預(yù)先設(shè)定節(jié)點(diǎn)的數(shù)量k和位置t。RCS中的節(jié)點(diǎn)的數(shù)量對(duì)模型擬合影響較大，實(shí)際應(yīng)用中一般取3～7個(gè)節(jié)點(diǎn)，在標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)軟件中，節(jié)點(diǎn)位置的設(shè)定默認(rèn)為變量的等距百分位數(shù)。表1列出了選取特定節(jié)點(diǎn)數(shù)量時(shí)節(jié)點(diǎn)位置對(duì)應(yīng)的百分位數(shù)[8]。另外，還可以采用AIC(Akaike information criteria)來(lái)選擇最佳的節(jié)點(diǎn)數(shù)量，對(duì)不同節(jié)點(diǎn)數(shù)建立不同的樣條回歸模型，得到不同的AIC值，選擇AIC值最小時(shí)的模型作為最優(yōu)的模型。

將樣條函數(shù)引入廣義線性模型如多元線性回歸、logistic回歸、Cox回歸等，即得到回歸樣條模型。Brenner認(rèn)為當(dāng)進(jìn)行探索性分析時(shí)，需要精確地?cái)M合劑量-反應(yīng)關(guān)系，因此最好采用5個(gè)節(jié)點(diǎn)的樣條函數(shù)；當(dāng)研究目的是校正連續(xù)型混雜時(shí)，為了模型的簡(jiǎn)潔性，采用3個(gè)節(jié)點(diǎn)的樣條函數(shù)就足夠了[6]。國(guó)內(nèi)一些學(xué)者也對(duì)RCS進(jìn)行了應(yīng)用或評(píng)價(jià)，羅劍鋒等利用實(shí)例數(shù)據(jù)對(duì)比了logistic回歸中RCS和多分類處理的分析效果，認(rèn)為RCS對(duì)數(shù)據(jù)的擬合效果更好[9]；余紅梅等將Cox回歸和RCS結(jié)合探索了生存數(shù)據(jù)中急性白血病患者持續(xù)緩解時(shí)間和預(yù)后之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系[10]。

(2)軟件實(shí)現(xiàn)Desquilbet等在2009年編寫了回歸樣條RCS的SAS Macro，該程序的特點(diǎn)有：①可以對(duì)連續(xù)型變量建立RCS函數(shù)；②可以對(duì)一個(gè)連續(xù)型暴露和一個(gè)結(jié)局的曲線及95%置信區(qū)間帶圖形展示；③適用范圍包括線性模型、logistic模型、Cox模型和廣義估計(jì)方程；④可以給出全模型及其中的非線性關(guān)系的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)值。Ruifeng Li等在2010年開發(fā)了SAS LGTPHCURV9 Macro[11]，該程序可以在非條件logistic回歸、條件logistic回歸、pooled logistic回歸和比例風(fēng)險(xiǎn)模型中擬合RCS，在控制混雜變量的同時(shí)研究暴露與結(jié)局(OR或IRR)的關(guān)系；根據(jù)用戶指定的節(jié)點(diǎn)數(shù)來(lái)自動(dòng)選擇節(jié)點(diǎn)位置等。

2.廣義可加模型(generalized additive model，GAM)

(1)模型簡(jiǎn)介 廣義可加模型是廣義線性模型(GLM)的擴(kuò)展，由Hastie和Tibshirani于1990年提出。GAM保留了GLM中反應(yīng)變量的分布和連接函數(shù)的多樣性的特性，不同的是，它的預(yù)測(cè)變量采用非參數(shù)形式。它不需要預(yù)先對(duì)模型進(jìn)行線性假定，唯一需要的假定是各函數(shù)項(xiàng)是可加且光滑的，克服了維度的影響，通過(guò)“加性”假設(shè)，GAM能將一些與因變量存在復(fù)雜非線性關(guān)系的自變量以不同函數(shù)加和的形式進(jìn)入模型，從而可以探索到變量間非單調(diào)和非線性的關(guān)系，具有較高的靈活性。GAM的模型表達(dá)式為：

其中fj(xj),(j=1,…,p)為自變量xj的光滑函數(shù)。從GAM的形式上可以看出，它對(duì)自變量的形式?jīng)]有規(guī)定，具有較好的靈活性；連接函數(shù)可根據(jù)資料的分布類型的不同而不同，比如資料為正態(tài)分布時(shí)，連接函數(shù)為probit；資料為二項(xiàng)分布時(shí)，連接函數(shù)為logit等。光滑函數(shù)Sj的擬合方法有多種，常用的有核光滑函數(shù)法、局部加權(quán)散點(diǎn)圖平滑法(LOESS或LOWESS)和光滑樣條(smoothing spline)等。光滑樣條GAM的估計(jì)方法通常為懲罰最小二乘法。所謂懲罰最小二乘法就是在最小二乘法的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)懲罰項(xiàng)來(lái)保證樣條函數(shù)擬合的預(yù)測(cè)變量在節(jié)點(diǎn)處的光滑性，如下式：

其中，前一項(xiàng)為最小二乘項(xiàng)，后一項(xiàng)為懲罰項(xiàng)，λ是光滑參數(shù)，使上式最小就可得到fj。光滑參數(shù)的設(shè)定不僅要使觀測(cè)值和估計(jì)值之間的距離之和達(dá)到最小，即達(dá)到較好的曲線擬合優(yōu)度，還要控制回歸曲線的光滑度，所以理想的λ是曲線擬合優(yōu)度和光滑度的一種折中。實(shí)際操作中模型的估計(jì)采用局部記分(local-scoring)算法，該算法是由迭代再加權(quán)最小二乘法與backfitting過(guò)程合并而成。光滑函數(shù)fj的選擇通常根據(jù)廣義交叉驗(yàn)證的偏差(generalized cross-validated deviance)和AIC等。

國(guó)內(nèi)很多學(xué)者對(duì)廣義可加模型進(jìn)行了研究和應(yīng)用。陳長(zhǎng)生等較早地對(duì)光滑樣條非參數(shù)回歸進(jìn)行了部分理論探索和實(shí)例應(yīng)用[12]。馮國(guó)雙等用實(shí)例說(shuō)明了使用SAS 8.2中GAM模塊擬合廣義可加模型的過(guò)程[13]。類似于多元線性回歸中的共線性問(wèn)題，GAM也可能存在共曲線性(concurvity)問(wèn)題，當(dāng)有共曲線性存在時(shí)，它會(huì)低估模型參數(shù)項(xiàng)的標(biāo)準(zhǔn)誤，增大I類錯(cuò)誤和導(dǎo)致模型的解不唯一。近年來(lái)發(fā)展的非參數(shù)條件自助抽樣法是克服共曲線性影響的方法之一[14]。另外，在實(shí)際擬合數(shù)據(jù)時(shí)，模型的估計(jì)結(jié)果可能受到離群點(diǎn)的影響而產(chǎn)生偏差，王彤等將穩(wěn)健估計(jì)的思想方法引入到GAM中，通過(guò)模擬對(duì)Y方向的存在離群點(diǎn)的情況進(jìn)行了討論，導(dǎo)出穩(wěn)健估計(jì)較一般估計(jì)的結(jié)果更加可靠[15]。由于GAM靈活性強(qiáng)，并且可以有效控制與時(shí)間相關(guān)的混雜因素的影響，目前國(guó)內(nèi)外多將其應(yīng)用于探索環(huán)境污染物和人體疾病之間關(guān)系的環(huán)境流行病學(xué)領(lǐng)域[16-17]，此類數(shù)據(jù)多為時(shí)間序列數(shù)據(jù)，殘差的自相關(guān)性可能增大I類錯(cuò)誤，針對(duì)這個(gè)問(wèn)題余松林等提出在GAM基礎(chǔ)上通過(guò)增加反應(yīng)變量函數(shù)的勻滑函數(shù)的方法，有效地校正了時(shí)間序列中殘差的自相關(guān)性對(duì)參數(shù)假設(shè)檢驗(yàn)的影響[18]。

(2)軟件實(shí)現(xiàn) SAS軟件設(shè)有專門的GAM模塊，作為SAS軟件中非參數(shù)回歸建模的重要過(guò)程，PROC GAM具有優(yōu)良的多維適應(yīng)性和結(jié)果的可解釋性。在SAS 9.3中，它的主要特點(diǎn)有：①支持一元光滑樣條、二元薄板光滑樣條和局部回歸平滑法；②能夠擬合非參數(shù)可加及半?yún)?shù)可加模型；③支持多個(gè)SCORE語(yǔ)句；④允許用戶自定義光滑參數(shù)或根據(jù)GCV自動(dòng)選擇光滑參數(shù)；⑤可以通過(guò)ODS圖形系統(tǒng)進(jìn)行圖形展示等[19]。

3.分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式(fractional polynomials，F(xiàn)P)

(1)模型簡(jiǎn)介 FP由Royston和Altman兩位統(tǒng)計(jì)學(xué)家提出[20]，它是二次和立方多項(xiàng)式的擴(kuò)展，與傳統(tǒng)多項(xiàng)式不同之處在于，F(xiàn)P的冪可以是整數(shù)，也可以是分?jǐn)?shù)，故稱為分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式，又譯作分式多項(xiàng)式。FP模型的形式如下：

針對(duì)實(shí)際中常需處理多個(gè)暴露或混雜變量的問(wèn)題，Sauerbrei和Royston提出了多元分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式(multivariable fractional polynomials，MFP)[2]。為確定需要進(jìn)入模型的變量，研究人員往往依靠專業(yè)知識(shí)和文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)研究新事物時(shí)，可以獲得的背景知識(shí)很少，這就為篩選進(jìn)入模型的變量造成了很大的困難。MFP的一大優(yōu)勢(shì)是它能同時(shí)篩選重要的暴露或混雜變量和確定FP模型的函數(shù)形式，它將向后剔除法和FP自適應(yīng)算法結(jié)合起來(lái)構(gòu)建多元模型，是一種基于數(shù)據(jù)的建模方法[22]。Royston等提出當(dāng)候選變量個(gè)數(shù)很多時(shí)，對(duì)于連續(xù)型暴露變量和連續(xù)型混雜變量應(yīng)分別設(shè)置剔除標(biāo)準(zhǔn)，暴露變量的標(biāo)準(zhǔn)宜嚴(yán)，推薦0.01或0.05，混雜變量的標(biāo)準(zhǔn)宜寬，推薦0.10或0.20。

FP模型的思想是采用單個(gè)函數(shù)形式來(lái)擬合某個(gè)變量的樣本數(shù)據(jù)，這一點(diǎn)使得FP對(duì)數(shù)據(jù)的局部特征不敏感，與樣條函數(shù)相比，如果FP擬合暴露變量，其靈活性稍差。不過(guò)，如果待擬合的變量為混雜變量，那么它產(chǎn)生的殘余混雜很小，校正混雜的效果不會(huì)受到太大影響。

(2)軟件實(shí)現(xiàn) STATA、SAS、R軟件中逐步加入了FP和MFP的程序或命令，見表2。關(guān)于程序的更多細(xì)節(jié)描述可參考相關(guān)文獻(xiàn)[23]。

結(jié) 語(yǔ)

觀察性研究中混雜因素可在回歸模型中加以校正。對(duì)于特定情況下的某些連續(xù)型的混雜變量，傳統(tǒng)回歸方法——線性擬合和分類處理并不能完全控制其混雜效應(yīng)，導(dǎo)致殘余混雜的產(chǎn)生。本文介紹的三種方法——回歸樣條、廣義可加模型、分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式是目前較為流行的校正連續(xù)型混雜的非線性建模方法。盡管它們的回歸系數(shù)不便于解釋，不過(guò)混雜變量與結(jié)局變量的具體的數(shù)量關(guān)系不是主要的關(guān)注點(diǎn)，實(shí)際上人們對(duì)暴露結(jié)局的關(guān)聯(lián)關(guān)系更感興趣，此時(shí)非線性方法扮演的角色避免了這個(gè)局限性。鑒于目前研究人員對(duì)連續(xù)型混雜因素的重視程度還不高，本文對(duì)三種控制連續(xù)型混雜因素的非線性方法的基本理論和軟件實(shí)現(xiàn)作了簡(jiǎn)要的介紹，供廣大醫(yī)學(xué)科研工作者參考。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

*：上海市公共衛(wèi)生重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(12GWZX0602)；上海市軟科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(14692101700)；總后優(yōu)秀青年科技人才扶持對(duì)象項(xiàng)目；第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)勤系基金項(xiàng)目(2014WK02)資助

△通信作者：吳騁，Email：wucheng_wu@126.com