陸夢(mèng)潔 劉玉秀 繆華章 鐘偉華 李永昌

南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)(210002)

Bland-Altman一致性評(píng)價(jià)的樣本含量估計(jì)*

陸夢(mèng)潔 劉玉秀△繆華章 鐘偉華 李永昌

南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)(210002)

目的 兩種定量測(cè)量方法的一致性評(píng)價(jià)普遍采用Bland-Altman方法，但有關(guān)其樣本含量的估計(jì)迄今未見(jiàn)報(bào)道。本文初步探討B(tài)land-Altman一致性評(píng)價(jià)的樣本含量估計(jì)方法。方法 根據(jù)Bland-Altman方法采用LoA可信區(qū)間進(jìn)行一致性推斷的原理，對(duì)相應(yīng)的樣本含量公式進(jìn)行了理論推導(dǎo)，并借助Monte-Carlo模擬方法對(duì)計(jì)算公式進(jìn)行了正確性驗(yàn)證。通過(guò)事先確定α和β水平，采用導(dǎo)出的公式計(jì)算出兩方法測(cè)量結(jié)果差值總體均數(shù)不同水平下的樣本含量，并分別模擬獲得相應(yīng)樣本含量下的把握度。結(jié)果 模擬獲得的把握度與事先給定的β水平能夠很好地吻合，驗(yàn)證了計(jì)算公式的正確性。結(jié)論 本文導(dǎo)出的樣本含量計(jì)算公式可以用于Bland-Altman一致性評(píng)價(jià)研究。

Bland-Altman一致性 樣本含量 把握度 Monte-Carlo模擬

在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域定量方法比較研究中，經(jīng)常會(huì)采用 Bland-Altman方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，進(jìn)而判定方法間的可互換性。然而，該方法迄今仍未解決樣本含量估計(jì)問(wèn)題。Bland曾有過(guò)一些推薦，認(rèn)為采用Bland-Altman分析的樣本含量最好達(dá)到100例[1]，但并未形成具體的方法。Bland-Altman方法的實(shí)際應(yīng)用表明，一致性評(píng)價(jià)在設(shè)計(jì)時(shí)普遍缺少樣本含量估計(jì)[2]。本文擬根據(jù)Bland-Altman方法LoA的可信區(qū)間估計(jì)公式，結(jié)合統(tǒng)計(jì)推斷原理，對(duì)相應(yīng)的樣本含量計(jì)算公式進(jìn)行理論推導(dǎo)，并借助Monte-Carlo模擬方法驗(yàn)證公式的正確性。

樣本含量估計(jì)公式推導(dǎo)

兩種方法同時(shí)對(duì)個(gè)體進(jìn)行一次測(cè)量的Bland-Altman方法，其應(yīng)用有三個(gè)假定：一是差值的平均趨勢(shì)在測(cè)量范圍內(nèi)保持不變(constant bias)；二是差值的散布程度在測(cè)量范圍內(nèi)保持一致(no proportional bias)；三是差值的分布呈正態(tài)分布(normality)。測(cè)量數(shù)據(jù)在這三方面的表現(xiàn)總稱(chēng)為數(shù)據(jù)行為(data behavior)。若測(cè)量結(jié)果滿(mǎn)足這三個(gè)條件，可認(rèn)為數(shù)據(jù)行為良好(well-behaved data)，否則認(rèn)為數(shù)據(jù)行為不良(badly behaved data)。只有數(shù)據(jù)行為良好的方法對(duì)比研究結(jié)果才適用于Bland-Altman方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)[3]。

Bland-Altman一致性評(píng)價(jià)時(shí)，首先計(jì)算100(1-γ)%的LoA，公式為

(1)

然后計(jì)算100(1-γ)%LoA的100(1-α)%的可信區(qū)間[4-5]，公式為

(2)

按服從t分布的假設(shè)，由圖1可得

則

(3)

(4)

β=β1+β2=

(5)

(6)

該公式中t分位數(shù)和樣本含量有關(guān)，需要采用迭代方法，第一次迭代時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)t分位數(shù)替代獲得n的初值，當(dāng)?shù)昂髢纱谓Y(jié)果無(wú)明顯差異時(shí)即可停止，最后結(jié)果即為所求的樣本含量n。

樣本含量公式Monte-Carlo模擬驗(yàn)證

為了驗(yàn)證所推導(dǎo)的樣本含量的正確性，我們對(duì)上述不同設(shè)定下獲得的樣本含量，逐個(gè)進(jìn)行Monte-Carlo模擬，獲得相應(yīng)的把握度，如果該把握度和事先設(shè)定的β能夠吻合，即模擬得到的把握度和100(1-β)%接近，則可驗(yàn)證上述公式是正確的。

具體模擬步驟如下：

(2)重復(fù)第(1)步驟10000次，計(jì)算得出一致性推斷的次數(shù)，該次數(shù)除以10000即為把握度。

模擬結(jié)果見(jiàn)圖3所示。結(jié)果表明模擬獲得的把握度和事先設(shè)定的把握度非常接近。

樣本含量估計(jì)實(shí)例分析

按照設(shè)定的參數(shù)采用公式(5)和(6)進(jìn)行樣本含量估計(jì)。首先根據(jù)公式(6)計(jì)算得到n=103作為迭代初值，經(jīng)迭代運(yùn)算最終得到樣本含量為80例。該樣本含量經(jīng)Monte-Carlo模擬得到把握度為79.18%。

討 論

本文提出的樣本含量估計(jì)在某種程度上類(lèi)似于臨床等效性試驗(yàn)中有關(guān)情形。而等效性試驗(yàn)的樣本含量至今仍然存在著問(wèn)題，例如Chow等提供的樣本含量公式用β/2[7-8]，有的學(xué)者用β[9-10]。于莉莉、夏結(jié)來(lái)進(jìn)行模擬驗(yàn)證，提出當(dāng)組間總體療效差異為0時(shí)，公式用β/2，若差值不為0，則采用β[11]。但這都是有問(wèn)題的，若差值不為0時(shí)，不論差值的大小一味使用β，會(huì)導(dǎo)致差值較小時(shí)達(dá)不到應(yīng)有的把握度要求。不考慮差值的大小對(duì)樣本含量的影響，這必然導(dǎo)致不同差值時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)把握度不足或者把握度浪費(fèi)的問(wèn)題。本文提出的方法可為完美地解決上述等效性試驗(yàn)樣本含量估計(jì)的問(wèn)題提供借鑒。

由于本文給出的樣本含量估計(jì)公式和把握度是一體化存在的，因此，容易實(shí)現(xiàn)一致性評(píng)價(jià)的把握度計(jì)算。

[1]Bland JM.Sample size for a study of agreement between two methods of measurement.http://www.users.york.ac.uk/～mb55/meas/sizemeth.html.

[2]Bland JM,Altman DG.Agreed statistics:measurement method comparison.Anesthesiology,2012,116:182-185.

[3]Bland JM,Altman DG.Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement.Lancet,1986:307-310.

[4]繆華章,陳林,劉玉秀.定量方法對(duì)比研究一致性評(píng)價(jià)Bland-Altman法LoA的可信區(qū)間估計(jì).中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2014,31(1):64-67.

[5]劉玉秀,繆華章,陸夢(mèng)潔,等.定量方法對(duì)比研究重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)Bland-Altman一致限LoA 的可信區(qū)間估計(jì).中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2014,31(2):224-229.

[6]周宇豪,許金芳,賀佳.診斷試驗(yàn)一致性評(píng)價(jià)中幾種方法的比較及應(yīng)用.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2011,28(1):40-46.

[7]Chow SC,Shao J,Wang H.Sample Size Calculation in Clinical Research.2nd edition.Chapman & Hall/CRC.2008:57-61.

[8]劉玉秀,姚晨,陳峰,等.非劣性/等效性試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)及統(tǒng)計(jì)推斷.中國(guó)新藥雜志,2003,12(5):371-376.

[9]周?chē)?guó)詩(shī),柳偉偉,陶麗新,等.對(duì)基于均差做推斷的成組設(shè)計(jì)非劣效性試驗(yàn)功效分析及樣本量估計(jì)公式正確性的探討.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2011,28(2):203-206.

[10]王楊,李衛(wèi),成小如,等.隨機(jī)模擬法驗(yàn)證非劣效臨床試驗(yàn)樣本量計(jì)算公式.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2008,25(1):26-27.

[11]于莉莉,夏結(jié)來(lái).模擬驗(yàn)證等效性檢驗(yàn)中β的單、雙側(cè)取值.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2006,23(5):407-409,412.

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81473066)

△通信作者:劉玉秀,E-mail:liu_yuxiu@163.com