2，2-二甲基丙二酸單甲酯的合成

陳群，劉長(zhǎng)春

(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院化工與材料學(xué)院，江蘇 常州 213164)

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2，2-二甲基丙二酸單甲酯的合成

陳群，劉長(zhǎng)春

(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院化工與材料學(xué)院，江蘇 常州 213164)

摘要：以新戊二醇為原料，經(jīng)氧化、酯化、水解反應(yīng)制備出目標(biāo)化合物，產(chǎn)率61.2%。考察了硝化反應(yīng)時(shí)間、硝酸濃度、催化劑用量、氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)和用量對(duì)反應(yīng)收率的影響。適宜的反應(yīng)條件為：氧化反應(yīng)保溫時(shí)間6 h，硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)68%，m(SOCl2)∶m(2，2-二甲基丙二酸)=0.07∶1,n(NaOH)∶n(2，2-二甲基丙二酸)=1∶1,氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%。

關(guān)鍵詞:2，2-二甲基丙二酸單甲酯新戊二醇氧化水解

2,2-二甲基丙二酸單甲酯是一種重要的有機(jī)中間體[1-2]，也可用于多種藥物的合成[3-4]。國(guó)外對(duì)2，2-二甲基丙二酸單甲酯合成的文獻(xiàn)報(bào)道有：More等[5]以2，4-戊二酮為原料，經(jīng)過與丙酮縮合制得相應(yīng)的縮合產(chǎn)物、再經(jīng)甲基化、氫氧化鉀催化水解、濃鹽酸中和等過程反應(yīng)得到，總收率34%。Levonis等[6]報(bào)道在60～70 ℃，于10%硼酸催化下，2，2-二甲基丙二酸直接與甲醇反應(yīng)24 h，產(chǎn)物用柱色譜分離得到單酯化產(chǎn)物，但未見收率報(bào)道。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)2,2-二甲基丙二酸單甲酯的合成研究，特別是適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝研究尚未見報(bào)道。筆者以新戊二醇為原料，經(jīng)氧化、酯化、水解及中和等過程制備得到2,2-二甲基丙二酸單甲酯，取得了較好的效果。合成路線如下：

1實(shí)驗(yàn)

1.1　主要試劑與儀器

濃鹽酸、甲基叔丁醚、無水甲醇，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氫氧化鈉、發(fā)煙硝酸、氯化亞砜，新戊二醇，江蘇永豐化學(xué)試劑廠。以上均為分析純。

LC1200液相色譜儀，美國(guó)安捷倫科技有限公司；Avance Ⅲ核磁共振儀(500 MHZ)，德國(guó)布魯克公司。

1.2　實(shí)驗(yàn)方法

1.2.12，2-二甲基丙二酸的制備(氧化反應(yīng))

在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗、回流冷凝管的500 mL四頸瓶中加入68%濃硝酸337.0 g(3.8 mol)，將40.0 g(0.4 mol)新戊二醇溶于20 g水中配成溶液，在攪拌下于20~25 ℃將新戊二醇水溶液滴入四頸瓶中，滴完后在25～30 ℃繼續(xù)反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束，抽濾，濾餅水洗,干燥，得白色2，2-二甲基丙二酸固體40.0 g，w=98.0%(LC法)。

1.2.22，2-二甲基丙二酸二甲酯的制備

在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗和尾氣接收裝置的250 mL四口燒瓶?jī)?nèi)依次投入40 g(0.295 mol)2，2-二甲基丙二酸、47.2 g(1.46 mol)無水甲醇，充分?jǐn)嚢枞芙?，?5 ℃下慢慢滴加2.84 g(0.024 mol)氯化亞砜，氯化亞砜滴加完畢后，升溫至回流，2，2-二甲基丙二酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1%時(shí)結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液直接用于下步反應(yīng)中。

1.2.32，2-二甲基丙二酸單甲酯的制備

向上述酯化反應(yīng)液中加入37.7 g(1.16 mol)甲醇，控制反應(yīng)液溫度為 0～10 ℃，向四頸瓶中滴加10%燒堿溶液136.0 g(0.34 mol)，滴加完畢后，升溫至20～25 ℃下保溫，跟蹤檢測(cè)2，2-二甲基丙二酸單甲酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于90%后，滴加30%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至6～7。

減壓蒸餾回收未反應(yīng)的甲醇，用30%鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH=1，抽濾除去固體，黃色濾液用甲基叔丁醚20 mL×2萃取，萃取液用15 mL×2飽和食鹽水洗滌，分取油層，用無水硫酸鎂干燥，除去無水硫酸鎂得淺黃色液體。將淺黃色液體移入減壓蒸餾裝置中，收集112～113 ℃/100.4 kPa時(shí)的餾份，冷卻，得28.0 g白色2，2-二甲基丙二酸單甲酯固體，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%(HPLC法)，收率61.2%(以新戊二醇計(jì))。1H NMR[500 MHz, CDC13]，δ：11.00(s,1H,OH),3.765 8(m,3H,CH3)，1.4856(m,6H,2CH3)。13C NMR[125 MHz, CDC13]，δ：175.89(C—1)，176.89(C—3)，51.65~53.81(C—2)，49.29～50.69(OCH3)， 23.97～28.00(2 CH3)

2結(jié)果與討論

2.1　2，2-二甲基丙二酸的制備

2.1.1反應(yīng)時(shí)間的影響

硝酸是一種常見用于醇氧化的氧化劑，為了使氧化反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)在室溫(20～25 ℃)下進(jìn)行。反應(yīng)按1.2.1進(jìn)行，保持新戊二醇與硝酸摩爾比為1∶9、硝酸滴加時(shí)間3 h不變，考察保溫時(shí)間對(duì)氧化產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1　保溫時(shí)間對(duì)2，2-二甲基丙二酸收率的影響

從表1可知：適當(dāng)延長(zhǎng)保溫時(shí)間，有助于氧化反應(yīng)的充分進(jìn)行，但保溫時(shí)間過長(zhǎng)，反而會(huì)使副產(chǎn)物增加，使產(chǎn)物收率下降。因此，適宜的保溫時(shí)間為6 h。

2.1.2硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)的影響

固定新戊二醇與硝酸摩爾比為1∶9、硝酸滴加時(shí)間為3 h，保溫時(shí)間為6 h，改變硝酸的濃度，考察硝酸的濃度對(duì)氧化產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2　硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)2，2-二甲基丙二酸收率的影響

從表2可以看出：在反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間不變的情況下，適當(dāng)提高硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)，有助于氧化反應(yīng)的進(jìn)行，氧化產(chǎn)物收率提高。硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過68%后，產(chǎn)物收率反而有所下降，原因可能是硝酸濃度過高會(huì)導(dǎo)致一些副產(chǎn)物的出現(xiàn)，同時(shí)容易引起硝酸的分解而使操作條件變差。因此，適宜的硝酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%。

2.2　2，2-二甲基丙二酸單甲酯的制備

2.2.1催化劑用量的影響

甲醇與2，2-二甲基丙二酸的直接酯化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，盡管提高反應(yīng)溫度和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，體系中仍有較多未參與反應(yīng)的原料存在。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)體系中加入SOCl2，使2，2-二甲基丙二酸轉(zhuǎn)化為反應(yīng)活性更高的酰氯，可以加快反應(yīng)速度和促進(jìn)酯化反應(yīng)的完全，提高了反應(yīng)的收率，結(jié)果如圖1所示。

圖1　催化劑用量對(duì)2，2-二甲基丙二酸單甲酯收率的影響

從圖1可以看出：產(chǎn)物收率隨著催化劑用量的增加而提高。催化劑用量太少，催化效果不理想，當(dāng)SOCl2的加入量為2，2-二甲基丙二酸質(zhì)量的7%時(shí)收率最高，再增加催化劑的用量收率無明顯提高。

2.2.2氫氧化鈉用量的影響

水解反應(yīng)中，氫氧化鈉用量對(duì)2，2-二甲基丙二酸單甲酯收率影響較大。但氧氧化鈉用量過多，不僅使雙酯水解生成單酯，而且會(huì)導(dǎo)致單酯的進(jìn)一步水解；氫氧化鈉用量過少，則雙酯水解不充分，產(chǎn)物單酯的收率也會(huì)下降。保持在0～10 ℃下滴加10%氫氧化鈉溶液的條件不變，改變氫氧化鈉的加入量，考察氫氧化鈉的用量對(duì)2，2-二甲基丙二酸單甲酯收率的影響，結(jié)果如圖2所示。由圖2可見：氫氧化鈉與2，2-二甲基丙二酸摩爾比為1時(shí)收率較理想，氫氧化鈉過少反應(yīng)進(jìn)行不徹底，過高則會(huì)生成較多的副產(chǎn)物。

2.2.3氫氧化鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的影響

提高反應(yīng)物濃度，可以加速反應(yīng)速度。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，滴加NaOH溶液的濃度對(duì)產(chǎn)物收率影響較明顯。固定NaOH與2，2-二甲基丙二酸摩爾比=1，在0～10 ℃滴加NaOH溶液，考察NaOH溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)2，2-二甲基丙二酸單甲酯收率的影響，如果如圖3所示。

圖2 氫氧化鈉用量對(duì)2,2-二甲基丙二酸單甲酯收率的影響

圖3 NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)2,2-二甲基丙二酸單甲酯收率的影響

由圖3可見：較佳的NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%。當(dāng)NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于10%時(shí)，水解速度較慢，得到的產(chǎn)物較少；高于10%時(shí)，終產(chǎn)物中雜質(zhì)增多。

3結(jié)論

以新戊二醇為原料，經(jīng)硝酸氧化得到2，2-二甲基丙二酸，再與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物用10%NaOH發(fā)生水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物經(jīng)鹽酸酸化，精餾得到2，2-二甲基丙二酸單甲酯，總收率61.2%(以新戊醇計(jì))。該工藝經(jīng)工業(yè)放大后，反應(yīng)效果理想。以新戊醇為原料經(jīng)氧化、酯化、水解與酸化合成2，2-二甲基丙二酸單甲酯工藝路線簡(jiǎn)單，操作方便，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

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SYNTHESIS OF 2,2-DIMETHYL-MALONIC ACID MONOMETHYL ESTER

Chen Qun， Liu Changqun

(Dept.ofChemicalEngineering,ChangzhouInstituteofEngineeringTechnology,

Changzhou213164，Jiangsu,China)

Abstract:2,2-Dimethyl-1,3-propanediol was used as raw material to synthesize the target compound by oxidization, esterification and hydrolysis reaction with an overall yield of 61.2%. Effects of nitration time, nitric acid concentration, catalyst dosage, concentration and amount of Sodium hydroxide on the yield were studied. The optimized conditions were obtained as that the time of oxidization was 6 h, the concentration of nitric acid was 68%, m(SOCl2)∶n(2, 2-dimethyl malonate)=0.07∶1, n(NaOH)∶n(2, 2 - dimethyl malonate)=1∶1 and the concentration of NaOH was 10%。

Key words:2,2-dimethyl-malonic acid monomethyl ester; 2,2-Dimethyl-1,3-propanediol; oxidization; hydrolysis

作者簡(jiǎn)介：陳 群(1971-)，碩士，副教授，主要從事精細(xì)有機(jī)化合物的合成。E-mail:liangchen486@126.com。

收稿日期:2015-06-04;修改稿收到日期:2015-10-15。

中圖分類號(hào):TQ225.24+2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A