高軍，朱虹，高國蘭

Prdx1與腫瘤

高軍1，朱虹1，高國蘭2△

Prdx1（peroxiredoxin 1）屬于過氧化物氧化還原酶蛋白（peroxiredoxin，Prdx）家族成員，是一類在對抗活性氧簇（ROS）、抗氧化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)，在多種腫瘤組織中高表達，其表達與腫瘤細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及放化療的敏感性密切相關(guān)。本文就Prdx1的結(jié)構(gòu)、在腫瘤中的生物學(xué)功能及其信號調(diào)控機制等進行綜述，為尋找新的腫瘤生物治療靶點提供依據(jù)。

Prdx1；過氧化物酶；腫瘤

眾所周知，生命的進化經(jīng)歷了無氧至有氧的發(fā)展過程。有氧條件下，細胞內(nèi)的多種正常生物代謝反應(yīng)會產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），其在生物體中起雙重作用。當濃度適當時，發(fā)揮其特定的生理功能；濃度過高時，則會對生物體造成嚴重的傷害［1］。腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，由于代謝增強及炎癥細胞激活等原因，ROS大量產(chǎn)生；為維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，機體也產(chǎn)生了相應(yīng)的抗氧化系統(tǒng)與之對抗［1］。過氧化物氧化還原酶蛋白（peroxiredoxin，Prdx）正是一類對抗ROS、維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)家族，Prdx1是此家族的最重要成員。Prdx1既能消除體內(nèi)代謝產(chǎn)生的過氧化物、超氧化物和ROS，從而預(yù)防腫瘤的發(fā)生；同時又通過清除癌細胞內(nèi)的ROS使腫瘤細胞免受損傷，促進腫瘤進展［2］。越來越多的證據(jù)表明，Prdx1與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就Prdx1蛋白及其與腫瘤的關(guān)系進行簡要綜述。

1 Prdx1的生物學(xué)特性

Prdx家族廣泛存在于生物體中，為抗氧化蛋白超家族，其所有成員均為過氧化物酶，對維持細胞內(nèi)過氧化氫（H2O2）穩(wěn)定起重要作用，并且可通過調(diào)控H2O2水平變化，介導(dǎo)哺乳動物細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程［3］。哺乳動物的Prdx家族包括Prdx 1、Prdx 2、Prdx3、Prdx4、Prdx 5和Prdx6六個成員；根據(jù)其參與催化反應(yīng)的半胱氨酸殘基數(shù)目又可將其分為三型：典型雙半胱氨酸型（2-Cys）、非典型雙半胱氨酸型（atypical 2-Cys）和單半胱氨酸型（1-Cys）；Prdx的活性受到寡聚化狀態(tài)、磷酸化以及蛋白質(zhì)水解的調(diào)控［3］。Prdx1又名NKEF A、OSF-3、TPx-A、Hbp23、MSP23、PAG，主要分布于細胞質(zhì)和細胞核中，其抗氧化能力很強，在多種疾病中均可通過降低ROS及其參與的細胞內(nèi)傳導(dǎo)通路來影響細胞凋亡和增殖等行為［3］。

2 Prdx1在腫瘤中的表達及其與腫瘤的關(guān)系

研究表明，Prdx1在甲狀腺癌［4］、肝細胞癌［5］、乳腺癌［6］、食管癌［7］、肺癌［8］、胰腺癌［9］、舌癌［10］、前列腺癌［11］、卵巢癌［12］等多種腫瘤中高表達，表達水平與腫瘤細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及放化療敏感性等密切相關(guān)，并可作為診斷腫瘤的分子標志［3］。

Cai等［13］通過比較胰腺癌組織及癌旁組織中的Prdx1蛋白表達，發(fā)現(xiàn)Prdx1蛋白在胰腺癌組織的陽性表達率明顯高于癌旁組織（74.4%vs 37.2%，P＜0.05），且Prdx1的表達與癌組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和微血管密度（MVD）的表

達呈正相關(guān)；胰腺癌患者血清Prdx1水平明顯高于健康對照者［（31.2±13.5）mg/L vs（13.2±11.9）mg/L，P＜0.001）］，表達與臨床病理分級呈正相關(guān)；Prdx1與總生存率（OS，P=0.002）和無瘤生存率（DFS，P＜0.001）呈負相關(guān)；多因素分析顯示，Prdx1的陽性表達可以作為預(yù)測不良OS和DFS的獨立標志物；且該文獻表明，Prdx1在胰腺癌中的表達水平明顯增加，上調(diào)表達的Prdx1水平與腫瘤血管生成呈正相關(guān)，有望成為診斷胰腺癌和判斷預(yù)后的腫瘤標志物。Jiang等［8］分析了2-Cys Prxs（包括Prdx1、2、3 and 4）在肺癌中的表達，并檢測正常人肺組織和癌組織中的多種細胞系中2-Cys Prxs的表達水平，發(fā)現(xiàn)2-Cys Prxs特別是Prdx1和Prdx4，在人肺癌細胞株特異表達；通過特異性敲除Prdx亞型，發(fā)現(xiàn)Prdx1和Prdx4為人肺癌A549細胞在軟瓊脂形成集落和侵入培養(yǎng)基基底膜的必需蛋白；敲除Prdx1和Prdx4會顯著降低c-Jun的激活和抑制AP-1啟動子活性；在小鼠皮下移植瘤模型中，敲除Prdx1和Prdx4的A549細胞皮下成瘤率差，尾靜脈注射制作轉(zhuǎn)移模型的成瘤能力差；在體內(nèi)、外試驗均發(fā)現(xiàn)，上調(diào)表達Prdx1和Prdx4的A549細胞的侵襲性增加。Sun等［5］對76例肝細胞癌（HCC）患者和20例健康志愿者的Prdx1表達進行對比研究，分析Prdx1表達對HCC患者的OS和DFS的影響，結(jié)果顯示，Prdx1在HCC癌組織中的陽性表達率顯著高于相鄰的非腫瘤肝組織（77.1%vs 18.4%，P＜0.05），Prdx1的免疫活性與VEGF及MVD表達呈正相關(guān)，與腫瘤大小、微血管浸潤、腫瘤Edmondson分級、腫瘤包膜狀態(tài)、血清甲胎蛋白（AFP）、腫瘤TNM分期呈正相關(guān)；血清Prdx1和AFP聯(lián)合應(yīng)用比單一血清Prdx1具有更高的診斷效能；Prdx1陽性表達程度越高，越意示著不良的OS（P=0.004）和DFS（P=0.001）；高Prdx1表達與HCC腫瘤血管生成和進展相關(guān)，為惡性腫瘤的診斷及預(yù)后的一個有前途的生物標志物。Ren等［7］利用蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)Prdx1表達水平在食管鱗狀細胞癌（ESCC）升高；由于過度表達的蛋白能誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，后續(xù)用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定食管癌患者血清中的Prdx1水平，結(jié)果表明，針對Prdx1的自身抗體在食管鱗癌血清陽性率高于正常人［13.2%（9/68）vs 0（0/89）］；研究還顯示，ESCC組織中Prdx1表達高于鄰近正常組織（P＜0.05），提示Prdx1可能有助于食管癌的惡性轉(zhuǎn)化，并可作為食管癌診斷的生物標志物。Yanagawa等［10］測定了132例舌鱗狀細胞癌中Prdx1的表達，發(fā)現(xiàn)Prdx1的表達與舌癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

以上研究均顯示Prdx1在腫瘤組織中呈高表達狀態(tài)，且其表達程度一般與腫瘤的分期、侵襲、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后呈正相關(guān)。但也有研究得出了不同的結(jié)論。如Hoshino等［14］報道Prdx1的表達水平與食管癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈負相關(guān)；Nicolussi等［15］報道在甲狀腺乳頭狀癌中，Prdx1的表達顯著低于正常甲狀腺組織、非腫瘤組織（MNG）和甲狀腺濾泡性腺瘤，低表達的Prdx1與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

3 Prdx1在腫瘤中的信號調(diào)控機制

Prdx1能促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但這種作用是通過何種機制來實現(xiàn)的，目前尚無定論。O′Leary等［16］運用綜合抗體的蛋白質(zhì)組學(xué)方法，將Prdx1蛋白作為雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌的一個假定生物標志物進行研究，發(fā)現(xiàn)通過抗氧化作用，Prdx1可以防止氧化應(yīng)激介導(dǎo)的ERα損失，從而可能保護ER陽性表型的乳腺癌組織，表明在乳腺癌中Prdx1可能通過介導(dǎo)ER信號通道發(fā)揮生物活性。Taniuchi等［9］發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中Prdx1能通過細胞內(nèi)分布的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白家族成員p38 MAPK信號通路促進腫瘤的發(fā)展。另外，Zhang等［17］在對口腔癌細胞研究中發(fā)現(xiàn)，Prdx1可能激活核因子（NF）-κB通路或促進NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)位（translocation），從而激活下游信號，促進腫瘤的發(fā)展。Riddell等［18］報道Prdx1在前列腺癌細胞中高表達，并通過調(diào)節(jié)TLR4依賴性前列腺腫瘤血管表達調(diào)控腫瘤的生長；抑制Prdx1表達能使前列腺腫瘤血管的形成減少及功能減低，并且能降低腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。Du等［19］報道在人甲狀腺癌細胞中，Prdx1通過調(diào)節(jié)ASK1的活性來抑制MG132介導(dǎo)的細胞調(diào)亡。Kim等［20］在2008年就報道了Prdx1在ASK1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，指出Prdx1與ASK1通過硫氧還蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)崿F(xiàn)相互作用，這種作用受H2O2誘導(dǎo)；Prdx1過度抑制ASK1活化會導(dǎo)致下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如MKK3/6和p38通路受抑制；在Prdx1基因敲除細胞中，p38、JNK、ASK1被迅速激活，導(dǎo)致H2O2介導(dǎo)的細胞凋亡，表明Prdx1在ASK1誘導(dǎo)的細胞凋亡中起負反饋作用。Gong等［21］報道在食管鱗狀細胞癌中，Prdx1通過調(diào)節(jié)mTOR/p70S6K信號通路的活性促進腫瘤的發(fā)生。Cao等［22］報道Prdx1通過調(diào)節(jié)PTEN/Akt活性抑制腫瘤的發(fā)生。Chhipa等［23］報道Prdx1通過增加雄激素受體與雙氫睪酮之間的親和力，提高前列腺癌細胞的雄激素受體功能來調(diào)節(jié)前列腺癌的生長和侵襲。

4 結(jié)語

Prdx1作為抗Prdx蛋白家族中的最重要成員，在對抗ROS、抗氧化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，對癌癥的發(fā)生具有重要的調(diào)節(jié)作用［3］。研究表明，Prdx1在腫瘤中的作用極其復(fù)雜，既可通過調(diào)節(jié)H2O2水平促進腫瘤細胞的增殖、分化［24］，又可抑制ROS誘導(dǎo)的腫瘤細胞調(diào)亡［2］，還可通過阻礙正常細胞因ROS導(dǎo)致的DNA損傷、惡變來抑制腫瘤的發(fā)生［25］?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)Prdx1在不同腫瘤及不同腫瘤細胞中通過不同的機制發(fā)揮生物學(xué)效用，但Prdx1影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展具體機制尚不明確。因此，深入研究Prdx1的作用機制及其在腫瘤治療中的作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。

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（2015-07-07收稿 2015-07-29修回）

（本文編輯 李鵬）

The relationship between Prdx1 and carcinoma

GAO Jun1，ZHU Hong1，GAO Guolan2△
1 Department Gynecology，Jiangxi Provincial People′s Hospital，Nanchang 330006，China；2 Department Gynecology，Aviation General Hospital△Reviser and Corresponding AuthorE-mail:gaojun19777@163.com

Peroxiredoxin 1（Prdx1）belongs to peroxide oxidoreductase protein（peroxiredoxin，Prdx）family，which is over-expressed in multiple cancers and it play an important role in antagonizing reactive oxygen species（ROS）therefore as works as anti-oxidations.Its expression is closely related with tumor proliferation，differentiation and metastasis as well as with sensibility to radiotherapy and chemotherapy.Its structure and biological function in tumors and regulation mechanism were reviewed in this paper.It can provide evidence to screen new therapeutic targets in the treatment of tumors.

Prdx1；peroxidase；neoplasms

R730.2；R73-3

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.032

）:440-444］.

10.3969/j.issn.1672-4992.2015.04.02.

國家自然科學(xué)基金資助項目（30860301）；江西省科技支撐計劃項目（20123BBG70231）

1江西省人民醫(yī)院婦科（郵編330006）；2中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院婦科

高軍（1977），男，博士，在站博士后，副主任醫(yī)師，主要從事婦科惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究

△審校者和通訊作者E-mail：gaojun19777@163.com