張澤曦，夏慶梅，劉洋，張　萌，郭　虹，張　晗（天津中醫(yī)藥大學，天津300193）

·學生園地·

丹參促創(chuàng)傷修復機制的研究進展*

張澤曦，夏慶梅，劉洋，張萌，郭虹，張晗
（天津中醫(yī)藥大學，天津300193）

通過大量臨床實踐證明，丹參是皮膚愈合，創(chuàng)傷修復的良藥。隨著丹參的運用范圍不斷擴大，人們對其作用機制，特別是對其促進創(chuàng)傷修復的機制有了更深入廣泛的研究?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外學者對丹參及其藥理活性成分關于促進創(chuàng)傷組織修復機制的研究進展，從促進微循環(huán)、免疫調(diào)節(jié)作用、抑制過再生、減輕組織缺血-再灌注損傷、促進創(chuàng)傷組織再生、抑制炎癥反應及細胞凋亡及其與生長因子的關系等方面進行綜述。

丹參；創(chuàng)傷修復機制；研究進展

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2015.01.15

丹參為唇形科多年生草木植物丹參的根及根莖，苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，是中醫(yī)活血化瘀法的代表性藥物。其主要化合物丹參酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅴ、Ⅵ，隱丹參酮，異丹參酮Ⅰ、Ⅱ、ⅡB等多種藥理活性成分，具有廣泛的藥理作用，臨床常用于心、腦血管疾病的治療及創(chuàng)傷修復。近年來通過大量國內(nèi)外醫(yī)生學者臨床實踐，丹參的運用范圍不斷擴大，對其作用機制，特別是對其促進創(chuàng)傷修復的機制有了更深入的研究，現(xiàn)將近年來國內(nèi)外學者對丹參及其藥理活性成分有關促進創(chuàng)傷組織修復機制研究綜述如下。

1　促進微循環(huán)

研究發(fā)現(xiàn)丹參可以從降低全血黏度和細胞聚集指數(shù)，提高紅細胞變形指數(shù)等方面，提高血流速度，使微循環(huán)得到顯著改善［1］。王茂林等［2］人觀察黃芪丹參注射液對大鼠骨骼肌鈍挫傷后修復過程中微循環(huán)的影響，骼肌鈍挫傷后早期給予黃芪丹參注射液可明顯改善損傷骨骼肌的局部微循環(huán)，并減輕組織水腫程度，從而達到促進損傷骨骼肌愈合的作用。韓晶研等［3］采用可視化連續(xù)性微循環(huán)觀察系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)丹參素改善微循環(huán)作用的可能途徑為抑制白細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附。

2　免疫調(diào)節(jié)作用

創(chuàng)傷后，機體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)不同程度的功能障礙［4］，容易發(fā)生過度的炎性反應狀態(tài)，引起全身炎性反應綜合征，造成組織損傷，而機體抗感染免疫防御能力會發(fā)生下降，使細菌更易入侵與感染，導致膿毒癥，最終導致預后不良［5］。現(xiàn)代研究證實，丹參中某些有效成分對免疫機體功能有一定的調(diào)節(jié)作用：丹參多糖能夠促進Thl細胞的增殖和細胞因子的分泌［6］，丹參能夠明顯改善胰腺炎大鼠腸黏膜通透性，保護腸黏膜屏障功能，同時能促進腸黏膜分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的合成與分泌，增強腸道免疫功能，實現(xiàn)對細胞激活蛋白（AP）的治療作用［7］。丹參多酚酸鹽能夠抑制體外培養(yǎng)體系中小鼠骨髓樹突狀細胞的成熟，并對其部分免疫學功能具有一定的負性調(diào)節(jié)作用［8］。

另有研究發(fā)現(xiàn)，丹參中有效成分隱丹參酮體外用藥，隱丹參酮對正常大鼠的免疫功能具有濃度和機能依賴性的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，低濃度時對免疫功能低下的大鼠具有免疫增強作用，高濃度時對脾細胞免疫功能亢進的大鼠具有免疫抑制作用［9］。

以上研究提示，丹參內(nèi)部分有效成分通過對免疫功能進行雙向調(diào)節(jié)，從而促進創(chuàng)傷的愈合。

3　抑制過再生

丹參還能夠通過抑制瘢痕成纖維細胞增殖調(diào)節(jié)創(chuàng)傷組織的修復，不同濃度其作用效果有差別。相關的細胞實驗［10］和動物實驗［11］均提示，抑制大鼠粘連組織成纖維細胞（AFB）增殖，減少其膠原合成是丹參防治術后粘連的作用機制。丹參可以通過下調(diào)AFB轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）mRNA表達抑制人粘連成纖維細胞增殖，主要起效成分為丹參素［12］。復方丹參注射液可使家兔粘連腸管組織的膠原纖維面積比（膠原纖維面積/粘連組織面積）降低，使家兔粘連組織中的TGF-β1表達量減少［13］。丹參在膽管損傷早期應用后，在3 d～2周時具有促進TGF-β1陽性表達的作用，在1～3個月時調(diào)節(jié)TGF-β1低水平表達；可能有促進膽管損傷愈合并有利于抑制膽管瘢痕的過度增生［14］，丹參酮ⅡA能有效抑制成纖維細胞增殖，明顯降低成纖維細胞中纖溶酶原激活劑（TPA）、纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）和炎癥相關的環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達［15］，抑制良性狹窄膽管成纖維細胞增殖及膠原的分泌，能誘導基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）mRNA的表達而促進膠原降解，從而抑制膽道瘢痕的形成，可抑制TGF-β1誘導的前列腺成纖維細胞（PrF）異常增殖和Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達，具有抗前列腺纖維化的潛力［16］，提示丹參酮ⅡA對腹部術后粘連發(fā)生機制有一定影響。同時有文獻表明，在傷口愈合早期丹參用藥量需要控制從而避免和減輕丹參素對肉芽組織中成纖維細胞增殖的抑制功能，在傷口愈合后期可加大用量利用其抑制成纖維細胞增殖的功能，抑制過再生，防止瘢痕形成［17］。

4　減輕組織缺血-再灌注損傷

缺血再灌注是創(chuàng)傷、擴血管藥物治療、溶栓治療、介入治療、器官移植和休克復蘇治療后再損傷的主要病理基礎。缺血再灌注損傷是涉及到過氧化物、血管內(nèi)皮細胞損傷、細胞黏附、血漿白蛋白漏出、肥大細胞脫顆粒、炎性因子釋放等多環(huán)節(jié)損傷的復雜的病理過程［18-20］。研究表明丹參對于缺血再關注的保護機制主要在于促進能量代謝和清除氧自由基，抑制中性粒細胞的介導作用等。丹參對缺血再灌注引起的微循環(huán)障礙和靶器官損傷具有多環(huán)節(jié)的改善作用［21］。研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B和丹參酮ⅡA通過降低血管內(nèi)皮細胞表面黏附因子的表達和減少炎性介質(zhì)的釋放［22-23］，并提高線粒體呼吸酶-NADPH脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和細胞色素C氧化酶活性，升高腦組織內(nèi)超氧化物岐化酶（SOD）活性及三磷酸腺苷（ATP）水平，降低丙二醛（MDA）的含量，從而減輕腦缺血再灌注損傷。其還對缺血再灌注線粒體損傷具有保護作用，可能與清除氧自由基有關［24］。臨床方面，通過丹參對重度燒傷器官缺血-再灌注損傷保護作用的觀察，指出注射用丹參凍干藥有活血化瘀的功效；燒傷早期大劑量使用可明顯改善重要臟器的微循環(huán)，減輕缺血再灌注損傷，有效支持和保護重要臟器功能，能有效防止器官功能不全的發(fā)生、發(fā)展［25］。

5　促進創(chuàng)傷組織再生

丹參素可以促進大鼠減體積肝移植后肝臟再生，并有助于肝功能的早期恢復，也可促進肝硬變肝臟再生，推測其原因可能為：1）丹參素可顯著地抑制由內(nèi)毒素誘導的受損的庫普弗細胞被激活而分泌出的抑制肝細胞再生的抑制性細胞因子。2）丹參素能夠保護線粒體二磷酶腺苷（ADP）、聚合酶鏈式反應（PCR）及細胞色素氧化酶，通過抑制脂質(zhì)過氧化來保護線粒體功能，以促進肝細胞再生［26］。

6　抑制炎癥反應及細胞凋亡

研究人員通過制造大鼠脊髓損傷模型觀察丹參酮ⅡA對于炎癥反應的抑制作用及對于外傷性脊髓損傷后細胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)其顯著作用：1）改善運動功能（巴索、比蒂和布雷斯納漢分數(shù)）。2）減少組織損傷的程度（組織學評分），嗜中性粒細胞浸潤（髓過氧化物酶的活性）的表達和星形膠質(zhì)細胞。3）脊髓損傷相關途徑的激活，如核因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路。4）減少產(chǎn)生的促炎性細胞因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和白細胞介素-6）和氧化氮合酶。5）減少了細胞凋亡和逆轉(zhuǎn)的氧化還原狀態(tài)失衡。從而提出丹參酮ⅡA（TⅡA）通過抑制在脊髓損傷后脊髓組織的炎癥反應和細胞凋亡。對脊髓損傷具有顯著的保護作用［27］。丹參素可以通過粒細胞黏附分子CD11b、CD18，大腦皮質(zhì)血管內(nèi)皮黏附分子（ICAM-1）、E-selectin與血漿炎性因子（TNF-α）產(chǎn)生的表達，從而改善脂多糖（LPS）引起的小鼠的腦微循環(huán)障礙［28］。

7　與生長因子的關系

研究發(fā)現(xiàn)丹參和丹參藥膜可以提高血小板源性生長因子和堿性成纖維細胞生長因子在局部組織的表達而促進創(chuàng)傷修復，進而促進消化道吻合口的愈合［29］。

綜上所述，對于丹參及其活性成分、組方，減輕組織缺血-再灌注損傷的動物、細胞及臨床研究較為完善。對于丹參通過改善微循環(huán)從而促進創(chuàng)傷修復的新的研究較少，考慮可能是此方面的內(nèi)容在過去研究已較為完善。相對于其他實驗研究，對于丹參通過調(diào)節(jié)細胞生長因子及促進創(chuàng)傷組織再生改善創(chuàng)傷修復的研究內(nèi)容，尤其是細胞實驗研究還較為缺少。發(fā)現(xiàn)近年來研究者們更傾向于研究丹參及其活性成分、組方對腦損傷、心血管疾病方面的影響，但對于其促進皮膚創(chuàng)傷組織修復的機制及臨床應用尚有待于進一步研究。這一方面預計將是未來研究的熱點，應給予較多的關注。

［1］王剛，蔡青，劉世清，等.早期大劑量應用丹參對急性頸髓損傷患者血液流變性的影響［J］.微循環(huán)學雜志，2009，19（4）：61-62.

［2］王茂林，陳世益，李云霞，等，黃芪丹參注射液對大鼠急性骨骼肌鈍挫傷后微循環(huán)的影響［J］.中國運動醫(yī)學雜志，2009，28（6）：651-653.

［3］韓晶研，秋葉保忠，崛江義則，等.復方丹參滴丸及其主要成分丹參、丹參素、三七、三七總皂苷對微循化障礙的多靶點改善作用［C］.第三屆全國復方丹參滴丸學術會議論文集，2005：15-22.

［4］方國恩，華積德.機體創(chuàng)傷后免疫功能障礙機理探討［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2012，7（4）：244-246.

［5］劉星.改善嚴重創(chuàng)傷后免疫功能紊亂的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2008，14（7）：976-978.

［6］宋雨鴻.丹參多糖抗小鼠免疫性肝損傷及其免疫調(diào)節(jié)機制的研究［D］.廣州：南方醫(yī)科大學，2010.

［7］高允海.丹參對急性胰腺炎大鼠腸黏膜屏障功能和免疫功能的影響［J］.中國醫(yī)藥指南，2010，10（9）：516-518.

［8］宋少華，郭聞淵，傅志仁，等.丹參多酚酸鹽負性調(diào)節(jié)小鼠骨髓來源樹突狀細胞成熟及其部分免疫功能［J］.第二軍醫(yī)大學學報，2009，30（12）：1333-1337.

［9］張雷，鄭芙林，李珊珊，等.隱丹參酮對淋巴細胞增殖反應的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（1）：92-93.

［10］曾煦欣，王春霞，王芳，等.丹參對大鼠粘連成纖維細胞增殖與膠原合成的作用研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2011，26（8）：1839-1841.

［11］劉流，趙德萍，余梅，等.丹參對瘢痕成纖維細胞生物學行為的影響［J］.昆明醫(yī)學院學報，2006，27（3）：41-45.

［12］曾煦欣，王芳，蔣泓，等.丹參抑制人粘連成纖維細胞增殖的作用研究［J］.中國藥房，2011，22（27）：2514-2516.

［13］李濤，范妤，劉芳.抗粘連口服液對腹腔粘連家兔膠原含量和TG F-β1表達的影響［J］.陜西中醫(yī)，2008，29（6）：753-755.

［14］王得勝，劉莉.丹參對膽道損傷修復過程中轉(zhuǎn)化生長因子β1表達的影響及其意義［J］.廣東醫(yī)學，2011，32（12）：1535-1537.

［15］蒙曉，王成蹊，蔡洪福，等.丹參酮ⅡA對腹部術后粘連大鼠成纖維細胞增殖及其相關基因表達的影響［J］.中草藥，2012，43（7）：1381-1384.

［16］劉昆云，劉順會，徐曉鵬，等.丹參酮ⅡA對前列腺成纖維細胞增殖及膠原表達的影響［J］.廣東藥學院學報，2012，28（2）：200-203.

［17］郝劍，陳長安，張琳西，等.生肌散拆方丹參素對肉芽組織成纖維細胞的生物學作用［J］.中國美容醫(yī)學，2005，14（1）：14-16.

［18］Han JY，Horie YUD，Akiba Y，et al.Attenuating effect of Myakuryu on mesenteric microcirculatory disordersinduced by ischemia and repedusion［J］.Clin Hemorheol Mictvcirc，2006，34（1-2）：145-150.

［19］An JY，Miura S，Akiba Y，et al.Chronic ethanol consumption exacerbates microcirculatory damage in rat mesentery after reperfusion［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2001，280（5）：G939-948.

［20］Oma DG，Teixeira MM.The balance between the production of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 determines tissue injury and lethality during intestinal iachemia and reperfusion［J］.Mem Inst Oswaldo Cruz，2005，100（Suppl 1）：59-66.

［21］韓晶巖，樊景禹，郭治昕，等.丹參對缺血再灌注引起的微循環(huán)障礙和靶器官損傷的多環(huán)節(jié)改善作用［J］.世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2008，10（3）：87-93.

［22］胡霞敏，周密妹，胡先敏，等.丹參酮ⅡA預防性給藥對腦缺血再灌注損傷炎癥反應的影響［J］.中國藥理學通報，2006，22（4）：436-440.

［23］杜嶸，張伯禮，高秀梅，等.丹酚酸B對缺氧損傷心臟微血管內(nèi)皮細胞細胞間粘附分子表達的影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2004，23（9）：616-618.

［24］支文煜.腦缺血再灌注損傷引起的線粒體功能障礙及丹參酮ⅡA的保護作用研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18（10）：1389-1391.

［25］黃震亞，陳天鵬，梁宇，等.丹參對重度燒傷器官缺血-再灌注損傷保護作用的臨床觀察［J］.現(xiàn)代預防醫(yī)學，2011，38（5）：968-970.

［26］苗青旺，田偉，王新瑞.丹參素對肝硬變大鼠肝部分切除術后肝再生的影響［J］.中國藥物與臨床，2009，9（6）：502-503.

［27］Yin X，Yin Y，Cao FL，et al.Tanshinone IIA Attenuates the Inflammatory Response and Apoptosis after Traumatic Injury of the Spinal Cordin Adult Rats［J］.PLoS ONE，2012，7（6）：e38381.

［28］李玉娟，韓冬，徐想順，等.丹參素對脂多糖引起的小鼠腦微循環(huán)障礙的改善作用［J］.微循環(huán)學雜志，2010，20（2）：62-63.

［29］蔡青，張伯禮，黃淑蕓，等.丹參酮B鈉鹽對局灶性腦缺血/再灌注損傷大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響［J］.天津中醫(yī)藥，2010，27（6）：486-489.

Research progress of the mechanism about Salvia Miltiorrhiza promoting wound repair

ZHANG Ze-xi，XIA Qing-mei，LIU Yang，ZHANG Meng，ZHANG Han
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

In recent years，through a large number of clinical practice has proved that Salvia Miltiorrhiza is the medicine of the skin healing，wound healing，and to promote wound healing.With the application range of Salvia Miltiorrhiza expanding，promote wound healing mechanism has a more in-depth study.The author summarize the scholars at domestic and foreign in recent ten years in Salvia Militiorrhiza and its pharmacological active ingredients promote wound tissue repair mechanism research progress，from promote microcirculation，immune regulation，inhibiting regeneration，reduce tissue ischemia-reperfusion injury and promote wound tissue regeneration，inhibiting inflammatory reaction and apoptosis and its relationship with growth factors and other aspects as follows.

Salvia Miltiorrhiza；wound healing；research progress

R285.5

A

1673－9043（2015）01－0051-04

大學生科技創(chuàng)新基金（CXJJ2012C02）；教育部科學技術重點研究項目（212006）；國家自然科學基金（8137 3789）。

張澤曦（1993-），男，天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院2010年本科生。

張晗，E-mail：zhanghan0023@126.com。

（2014-09-28）