任紅微，于　濤（．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津30093；．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津30093）

丹參多酚酸鹽的研究進展及臨床應(yīng)用*

任紅微1，于濤2
（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193）

丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的水溶性有效成分，對心腦血管系統(tǒng)疾病有較好的治療作用，其研究范圍較廣?，F(xiàn)將近年來丹參多酚酸鹽的研究進展及臨床應(yīng)用研究等方面進行綜述，以期對丹參多酚酸鹽的進一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

丹參；丹參多酚酸鹽；臨床應(yīng)用

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2015.01.17

丹參為中國傳統(tǒng)中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰和養(yǎng)血安神的功效，丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的一種水溶性有效成分，也是丹參能夠發(fā)揮其活血化瘀作用的主要成分。與丹參相比，丹參多酚酸鹽有效成分明確、質(zhì)量易控、毒副反應(yīng)小且療效穩(wěn)定。本文綜述近年來丹參多酚酸鹽的研究進展及臨床應(yīng)用研究。

1　對心臟的保護作用

1.1抗心肌缺血，保護缺血-再灌注損傷，保護心肌

葉樹林等［1］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽呈劑量依賴（10μg/L、100 μg/L、100 μg/L）改善家兔缺血-再灌注模型的血液動力學(xué)；降低流出液乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸磷酸激酶同工酶（CK－MB）以及丙二醛（MDA）水平含量；且結(jié)果顯示家兔心肌細胞超微結(jié)構(gòu)損傷輕微，說明丹參多酚酸對家兔心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。沈繼龍等［2］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽10和100 μg/L預(yù)輸注組大鼠血清超氧化物岐化酶（SOD）與谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）含量顯著上升，且CKMB、LDH、肌鈣蛋白cTnI、MDA及血清一氧化氮合酶（NOS）水平顯著降低（均P＜0.05），提示丹參多酚酸鹽對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有較好的防護作用。陳述等［3］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽注射液對大鼠急性壞死性胰腺炎（ANP）及其并發(fā)心肌損傷具有防治作用。張殿福等［4］證明丹參多酚酸鹽能夠具有氧自由基清除活性，顯著降低血漿B型腦鈉肽（BNP）水平，可阻斷心肌梗死后的氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善梗死心臟的心功能，從而對心肌梗死后的心臟發(fā)揮保護作用。

1.2抗血小板作用高輝等［5］將27名受試者分為丹參多酚酸不同劑量組。檢測給藥前后血小板聚集及黏附變化率，結(jié)果提示丹參多酚酸給藥后各組血小板聚集及黏附抑制率開始升高，并呈時間依賴性，說明丹參多酚酸可抑制血小板聚集與黏附。類似研究［6］也發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能明顯抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板的聚集和活化，改善微循環(huán)并防止微血栓形成。

1.3改善血液流變學(xué)指標何雪松等［7］用丹參多酚酸鹽治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者58例，14 d后，患者全血高切黏度、低切黏度、纖維蛋白原與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），且患者紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞變形指數(shù)均有明顯的改善（P＜0．01）。但是血漿黏度、紅細胞壓積與治療前相比雖有所下降但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），證明丹參多酚酸鹽能通過多種途徑影響血液黏度、纖維蛋白原，改善紅細胞變形指數(shù)、紅細胞聚集指數(shù)等多種血液流變學(xué)指標，進而改善冠心病患者的微循環(huán)。

1.4調(diào)節(jié)血脂代謝，抗動脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊葉勇［8］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能夠抗脂質(zhì)過氧化以及清除自由基，能降低細胞內(nèi)的膽固醇的合成和抗脂蛋白的氧化作用。張艷軍等［9］報道，丹參多酚酸鹽能夠顯著降低動脈粥樣硬化家兔模型的血漿內(nèi)皮素（ET）、血栓素B（TXB）濃度，且能增加6－酮－前列腺素（6－keto－PGF）濃度，因而具有明確的內(nèi)皮細胞保護效應(yīng)。也有研究［10-11］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸能夠降低糖尿病動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）的表達和血清纖溶酶原激活物抑制物（PAI－1）含量，可能是通過以上機制來減少粥樣硬化斑塊內(nèi)的血栓形成，減輕動脈粥樣硬化作用。

劉春輝等［12］研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP－2）水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者和健康人群，血清MMP-2水平顯著升高預(yù)示該冠心病患者體內(nèi)可能存在著不穩(wěn)定斑塊。黃成磊等［13］也證明丹參多酚酸鹽抑制股動脈斑塊的形成可能與其增加組織因子途徑抑制物2及減少組織因子的表達，從而發(fā)揮MMP-2蛋白抑制作用有關(guān)。王金菊等［14］將80例UAP患者分為對照組與丹參多酚酸鹽治療組，14 d后丹參多酚酸鹽組在心絞痛療效、心電圖、中醫(yī)證候改善方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0．05）；且丹參多酚酸鹽組的血清MMP-2水平下降程度優(yōu)于對照組（P＜0．05）。推測降低MMP-2水平，穩(wěn)定易損斑塊可能是其治療UAP的機制之一。

研究證實，若干細胞因子共同參與血管斑塊的破裂，血清白細胞介素－1（IL－1）、白細胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）均證實為多效能細胞因子，動物實驗與臨床研究均表明［15-18］丹參多酚酸鹽能顯著降低IL-1、IL-6和TNF-α水平，從而抑制動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。并可減輕心肌纖維化程度。

1.5促血管生成作用新近研究表明血管內(nèi)皮祖細胞在成年機體內(nèi)皮修復(fù)和血管新生中起重要作用，且其數(shù)量和功能與冠心病的危險因素顯著相關(guān)。李慶雯等［19］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸能夠有效促進離體內(nèi)皮祖細胞的黏附、趨化和增殖能力，說明中藥單體丹參多酚酸對內(nèi)皮祖細胞具有保護作用，增強其細胞功能，通過促進血管內(nèi)皮祖細胞的增殖、遷移和分化，促進血管內(nèi)皮修復(fù)，引起缺血部位的血管新生，導(dǎo)致心臟側(cè)枝循環(huán)的形成，從而進一步改善缺血。

1.6改善內(nèi)皮細胞功能談世進等［20］觀察老年UAP患者，對照組采用常規(guī)治療，治療組輔以丹參多酚酸鹽注射液治療。14 d后治療組血清一氧化氮（NO）水平與對照組相比顯著增高（P＜0．05），血漿內(nèi)皮素（ET）水平顯著降低（P＜0．05）。說明丹參多酚酸鹽注射液能明顯增加老年不穩(wěn)定型心絞痛患者NO水平，降低ET水平，改善血管內(nèi)皮細胞功能。

2　對腦血管的保護作用

2.1拮抗腦缺血-再灌注損傷丹參多酚酸鹽能夠顯著提高復(fù)糖復(fù)氧后的體外模擬的缺血再灌注神經(jīng)細胞MMP，從而促進細胞內(nèi)線粒體的氧化磷酸化，減少神經(jīng)細胞的凋亡，提高細胞的活性及細胞存活率，對體外模擬的缺血再灌注神經(jīng)細胞起到保護作用［21］，丹參多酚酸鹽可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強機體的抗氧化能力，增強了腦組織清除氧自由基的能力提高腦組織內(nèi)SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，從而介導(dǎo)神經(jīng)保護作用［22-23］，減少大鼠的神經(jīng)損傷，減少大鼠腦梗死體積，對缺血再灌注造成的全腦損傷有保護作用，且呈劑量依賴性［22］。

2.2改善學(xué)習(xí)及記憶能力Du等［24］對小鼠進行瞬間腦缺血操作，制作小鼠記憶損傷模型，然后分別給予3、10 mg/kg丹參多酚酸鹽靜脈注射治療。結(jié)果證實丹參多酚酸鹽可減少臺階測試中小鼠的錯誤次數(shù)、增加延遲時間，并減少皮質(zhì)MDA含量及海馬體和紋狀體面積。表明丹參多酚酸鹽可改善由瞬間腦部缺血造成的學(xué)習(xí)記憶能力損傷.

2.3拮抗腦缺血引起的能量障礙及腦水腫蔣玉鳳等［25］對腦缺血小鼠給予丹參多酚酸鹽預(yù)保護，結(jié)果證實丹參多酚酸可增加能荷和磷酸肌酸的含量、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性；降低谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（Asp）的含量、降低腦含水及腦組織中興奮性氨基酸的含量。表明丹參多酚酸鹽可通過血腦屏障，且通過血腦屏障后可作用于線粒體、離子泵等多個環(huán)節(jié)，使機體能量不足的狀態(tài)得以調(diào)整與整合，從而提高ATP酶活性、改善能量代謝以及降低興奮性氨基酸含量，進而減輕急性腦缺血數(shù)分鐘后的細胞毒性水腫。

3　對肝、膽、肺、腎的保護作用

3.1改善腎功能邵命海等［26］對慢性腎衰大鼠丹參多酚酸干預(yù)60 d后，大鼠血清尿素氮（BUN）、肌肝（Scr）水平下降（P＜0．05），內(nèi)生肌酐清除率上升（P＜0．05），腎內(nèi)氧耗明顯降低（P＜0．01），腎靜脈血流量升高（P＜0．05），血紅蛋白升高（P＜0．05），提示丹參多酚酸鹽可通過提高腎組織的腎血流量、改善腎組織能量代謝、降低腎內(nèi)氧耗以改善腎功能、延緩慢性腎臟疾病的進展。還有研究認為［27-28］丹參多酚酸鹽改善腎功能可能是通過影響內(nèi)皮素釋放和腎組織MMP-2表達以減少腎間質(zhì)纖維化。齊棟等［29］證實貝那普利聯(lián)合丹參多酚酸鹽比單用貝那普利對糖尿病腎病大鼠腎臟具有更好的保護作用

3.2對肺臟的保護作用滕飛等［30］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能夠減輕小鼠肝缺血再灌注后肺損傷，其機制可能與抑制肺組織內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放和炎癥信號通路的活化有關(guān)。古興宇等［31］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可明顯改善特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者一氧化碳彌散量，顯著提高血氧飽和度水平、脈血氧分壓，有效緩解IPF患者的臨床癥狀，說明該藥具有對抗肺纖維化的作用，其機制可能是因為丹參多酚酸鹽的抗氧化損傷作用，減少了氧自由基生成，從而減輕了成纖維細胞增生及膠原蛋白的合成。

3.3對肝、膽的保護作用丹參多酚酸鹽可提高肝細胞的活力、清除二苯代苦味肼基自由基（DPPH）、抑制MDA形成并減少活性氧簇（ROS）的聚集，且研究證實具有濃度依賴性［32］。王蓉等［33］研究證實，丹參多酚酸鹽能明顯抑制肝臟纖維化的進展并顯著減輕肝臟損傷，這一作用可能與丹參多酚酸使肝臟組織胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)錄核因子（NF）－κB和IκBα蛋白表達水平提高，以及胞核內(nèi)NF-κB蛋白的表達水平降低密切相關(guān)。朱云清等［34］予慢性乙型肝炎肝纖維化患者丹參多酚酸鹽治療12周后，患者的血清肝纖維化指標（透明質(zhì)酸HA、層連蛋白LN、肝膽酸CG、Ⅳ型膠原IV）水平均較治療前明顯降低、肝功能指標（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清總膽紅素、血清白蛋白等）較前好轉(zhuǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可減輕大鼠肝移植術(shù)后膽道缺血再損傷，同時具有抑制Kuffper細胞活化、減輕小鼠肝臟缺血再損傷的作用［35-36］。

4　其他

4.1保護腸黏膜研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥因子釋放，改善腸系膜微循環(huán)紊亂［37］，維持腸上皮細胞完整性，減少腸黏膜通透性。楊丹紅等［38］發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可以使肝硬化大鼠的內(nèi)毒素水平降低，促進腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)的損傷恢復(fù)，保持黏膜形態(tài)完整，增強腸黏膜局部免疫功能。

4.2治療胰腺炎陳述［39］對急性胰腺炎患者在常規(guī)基礎(chǔ)治療之外加用丹參多酚酸鹽治療，7 d后，丹參多酚酸鹽治療組與單純常規(guī)治療組相比，血淀粉酶、白細胞恢復(fù)正常時間及腹痛緩解時間均較短（P＜0．05），TNF－α，IL－1β下降趨勢與單純常規(guī)治療組相比更大（P＜0．05），說明丹參多酚酸鹽能減輕炎癥反應(yīng)，可以一定程度上改善急性胰腺炎的臨床癥狀。

4.3對腫瘤的防治宋少華等［40］研究證實丹參多酚酸鹽具有促進肝癌細胞SMMC-7721凋亡的作用，且有劑量依賴的趨勢。沈云婕等［41］證實，注射用丹參多酚酸鹽對人肝癌SMMC-7721細胞、人肺腺癌SPC-A-1細胞、B淋巴瘤Raji細胞和急性粒細胞白血病HL-60細胞增殖均有顯著的抑制作用，且具有時間和劑量依賴性。有研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用丹參后，左半結(jié)腸癌切除術(shù)后患者血中SOD活性明顯上升，同時自由基含量也明顯減少［42］。

4.4術(shù)后并發(fā)癥的防治隋新兵等［43］發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽能顯著減輕術(shù)后大鼠腸粘連程度，以此推測其能降低細胞因子IL-1β和TNF-α的表達水平，抑制纖維結(jié)締組織的增生，從而激活纖溶系統(tǒng)，減少纖維蛋白沉積，達到預(yù)防腸粘連的效果。陳敏［44］觀察術(shù)后危重癥患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹參多酚酸鹽，丹參多酚酸鹽可以改善NO、血管性血友病因子（vWF）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）水平，降低患者APACHEⅢ評分，降低多器官功能障礙綜合癥發(fā)生率。

5　結(jié)語

丹參水溶性成分中活性最強的丹參多酚酸鹽的研究已經(jīng)為其臨床應(yīng)用提供了很多的理論依據(jù)，目前，丹參多酚酸鹽治療心腦血管疾病臨床應(yīng)用較廣泛且實驗室研究也不斷深入。治療肝腎等其他疾病方面，臨床應(yīng)用研究不甚廣泛。除丹參多酚酸外，對其他成分如迷迭香酸、紫草酸等成分的藥效研究尚不深入，相信隨著研究的深入，丹參多酚酸鹽能更廣泛的應(yīng)用于臨床，得到進一步開發(fā)。

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Research progress and clinical application of Salvianolate

REN Hong-wei1，YU Tao2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Salvianolate is the effective water-soluble component extracted from Danshen root，which has a good curative effect on cardiovascular and cerebrovascular disease.Its research scope is wide.This review summarized its research progress and clinical application.

Danshen；Salvianolate；clinical application

R282.7

A

1673－9043（2015）01－0059-05

國家科技重大專項項目（2012zx09101202）。

任紅微（1987-），女，碩士研究生，研究方向為老年醫(yī)學(xué)。

于濤，E-mail：doctoryutao@163.com。

（2014-09-10）