單怡茹，陳曉品

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶 400042)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，占人類所有惡性腫瘤的2.5%。近年來，隨著檢查技術(shù)的提高，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出明顯增加，其中5%為甲狀腺癌。但是由于對檢查結(jié)果的綜合分析及細針穿刺(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)適應(yīng)證無統(tǒng)一認識，導致大量不必要的FNA及診斷性手術(shù)的開展。本文總結(jié)甲狀腺癌有價值的檢查手段、FNA適應(yīng)證及其結(jié)果為不確定結(jié)節(jié)的管理方法，對臨床診斷起一定指導作用。

1 超聲檢查

超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查，其聲像特點可以協(xié)助良惡性的鑒別，對臨床有較好的指導作用。可疑惡性結(jié)節(jié)的超聲特點為［1］:(1)實性低回聲結(jié)節(jié);(2)結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富;(3)結(jié)節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如;(4)微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化;(5)伴有頸部淋巴結(jié)超聲異常。

然而單獨具備以上任一特征對于判斷惡性腫瘤具有較高的假陽性，多點結(jié)合可增加診斷的特異性。Ravi等［2］研究表明沒有一個聲像圖特點可獨立地預測惡性結(jié)節(jié)，將聲像圖特征中低回聲、微小鈣化、內(nèi)部血流聯(lián)合在一起針對惡性結(jié)節(jié)的靈敏度為100%，特異度為76%，較單一聲像圖特征檢出率高。Papini等［3］支持以上觀點，表明將低回聲聯(lián)合微小鈣化、邊緣模糊、血流豐富中任一危險因素可發(fā)現(xiàn)87%甲狀腺癌。因此，與單一超聲特征比較而言，聯(lián)合聲像圖特征明顯增加惡性腫瘤的診斷力度。

2 聲輻射力脈沖(acoustic radiation force im－pulse，ARFI)

聲輻射力脈沖的原理是根據(jù)所有組織都有它固定的彈性度及硬度，同一組織異常情況下其彈性度與硬度有所不同，ARFI靠測定組織的減波速率(SMV)將這一屬性反映出來，從而推斷結(jié)節(jié)的良惡性。有研究通過測定甲狀腺結(jié)節(jié)及其周圍組織同一深度的SMV值，將2.50 m/s作為臨界點，高于此值提示惡性可能，結(jié)果表明其敏感度和特異度分別為85.7%、96.0%［4］。另有研究將SWV值2.84 m/s作為臨界點，靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為96.80%、95.70%、93.75%、97.80%［5］。綜上，ARFI作為一種簡單、非侵入性的檢測手段，在臨床中具有廣泛的應(yīng)用前景。

3 甲氧基異丁基異腈親腫瘤顯像技術(shù)(99mTc－MIBI)

該檢查已用于多種腫瘤的診斷，在一項甲狀腺結(jié)節(jié)的研究中，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為96%、46%、34%和97%。其陰性預測值高，可作為排除惡性結(jié)節(jié)的手段;但其陽性預測值低，故未推薦一線檢查［6］。

4 實驗室檢查

4.1 血清TSH 血清TSH水平是預測甲狀腺癌的一個獨立危險因素，TSH正常或升高者惡性結(jié)節(jié)檢出率高于TSH降低者。在一項1500名患者的臨床研究中，多組甲狀腺癌的發(fā)病率為2.8%、3.7%、8.3%、12.3%、29.7%，分別對應(yīng)的 TSH為 ＜0.4 mU/L、0.4～0.9 mU/L、1.0 ～1.7 mU/L、1.8 ～5.5 mU/L、＞5.5 mU/L［7］，提示 TSH 越高，惡性率越高。此外，TSH的高低還與甲狀腺癌的分期相關(guān)，其值越高，分期越晚［8］。

4.2 血清降鈣素(serum calcitonin，sCT) 甲狀腺髓樣癌(medullary carcinoma of the thyroid，MTC)來源于分泌降鈣素的濾泡旁細胞，高血清降鈣素對MTC起到提示作用。Rosario等［9］將100 pg/mL作為截斷值，其中sCT＞100 pg/mL者1例，最終確診為 MTC;10～100 pg/mL者共 11例，僅 1例被診斷為 MTC，＜10 pg/mL者均為良性，該2例MTC患者行甲狀腺全切術(shù)后6個月血清降鈣素不能被檢出。表明降鈣素檢測對于提示 MTC有一定的意義。2009版 ATA指南［10］建議將100 pg/mL作為診斷甲狀腺癌的閾值，高于該值者需高度懷疑MTC。

5 細針穿刺活檢(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)

FNA作為甲狀腺癌診斷的一種必要手段，使診斷性甲狀腺切除術(shù)減少了將近50%，因具有準確性高、安全、便宜、副作用小等特點，被廣泛用于甲狀腺癌的診斷。但不是所有結(jié)節(jié)都適合FNA，目前對FNA適應(yīng)證尚未達成共識。

5.1 FNA適應(yīng)證 大多指南推薦結(jié)節(jié)直徑≥10mm者應(yīng)行FNA，不論患者有無危險因素(如:頭頸部放療史、髓樣癌家族史或MEN2、囊外生長、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)及有無可疑的超聲特點。2009版ATA指南［10］推薦超聲異常的高危因素結(jié)節(jié)，直徑＞5mm均應(yīng)行FNA，不建議＜5mm者行FNA，而AACE指南提出有危險因素者不論直徑大小均應(yīng)行FNA。韓國甲狀腺放療協(xié)會(KSThR)［11］推薦具有可疑超聲特點，直徑≥5mm者行 FNA。2013版 NCCN指南［12］推薦 FNA適應(yīng)證:(1)實體結(jié)節(jié)中具有超聲可疑者(低回聲、微小鈣化、不規(guī)則邊緣、中心血流強化、縱橫比＞1)直徑≥1.0cm建議FNA，不具備以上特征者直徑≥1.5cm行FNA;(2)囊性和實體狀混合結(jié)節(jié)中，具有超聲懷疑者直徑≥1.5cm和無以上特征者直徑≥2.0cm;(3)海綿狀結(jié)節(jié)，直徑≥2.0cm;(4)單純囊性者不建議FNA;(5)有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者對淋巴結(jié)進行FNA。但對于有甲狀腺癌高危因素者以上標準應(yīng)降低。

5.2 FNA結(jié)果分類及不確定結(jié)節(jié)的管理 根據(jù)Bethesda分類，F(xiàn)NA結(jié)果分為良性、未診斷、不確定的非典型類型(FLUS/AUS)、濾泡型贅生物 (FN)、可疑惡性、惡性等6種類型。其中一部分不確定的結(jié)果(FLUS/AUS、FN、可疑惡性)。良性者定期超聲隨訪、惡性及可疑惡性結(jié)節(jié)直接行手術(shù)已毋庸置疑，但對于未診斷及FLUS/AUS、FN則需積極管理。

5.2.1 未診斷類型(nondiagnostic) 該類型不建議直接行重復細針穿刺(RFNA)，因為很可能得到同樣的結(jié)果，且診斷為癌的比例極低。Anderson等［13］表明該類型經(jīng)RFNA診斷為癌的僅0.6%，推薦超聲隨訪更適合。同樣，有試驗就可能預測該類型為惡性的因素進行了研究，結(jié)果表明年齡、性別、甲狀腺癌家族史、結(jié)節(jié)是否可觸及、結(jié)節(jié)數(shù)量、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體等均不是預測惡性的指標，唯一相關(guān)的是超聲，超聲預測癌結(jié)節(jié)的敏感性65.2%，特異性90.4%，準確率89.5%［14］。故建議該類行超聲隨訪。

5.2.2 不確定的非典型類型(FLUS/AUS) 該類惡性率約為5% ～15%。Faquin等［15］研究表明經(jīng)RFNA者與未行RFNA者術(shù)后惡性率分別為27%和15%，故推薦行RFNA，根據(jù)結(jié)果而選擇性手術(shù)。同樣，Yassa等［16］研究表明80%此類結(jié)節(jié)可經(jīng)RFNA得到確診。若RFNA結(jié)果為良性，臨床隨訪即可。研究表明該類型經(jīng)RFNA得到良性結(jié)果者惡性率＜3%，與Bethesda系統(tǒng)分類為良性者的惡性率(0～3%)類似，故推薦臨床隨訪［17］。

5.2.3 濾泡型贅生物 (follicular neoplasm，F(xiàn)N) 此類型惡性率約15% ～30%，結(jié)合基因檢測可極大地提高診斷率。此外，粗針穿刺活檢(coarse needle biopsy，CNB)確診率高于FNA，可減少不必要的手術(shù)。因其惡性率高，為避免漏診，也有人推薦直接行手術(shù)治療［17］。

6 粗針穿刺活檢

CNB作為一種安全、耐受性好、并發(fā)癥少的檢查手段，較FNA提供了更豐富的細胞樣品，使得確診率高于FNA。有研究表明CNB對于甲狀腺腫瘤診斷的敏感性、特異性和準確性分別為97.7%、98.5%和98.0%，未診斷及不確定比例分別為1.1%、4.4%［18］。Sung等［19］支持這一觀點，其研究CNB對診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性、準確率分別為86.8%、99.2%、92.1%，均明顯高于FNA。故建議臨床工作中，CNB可作為超聲懷疑惡性結(jié)節(jié)的一線診斷方法。

7 分子檢測

分子檢測被用于檢測與甲狀腺癌相關(guān)的基因突變。BRAF V600E突變是MAPK信號通路下游的點突變，也是甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)的最多的基因突變。很多前瞻性試驗都看好外科手術(shù)前甲狀腺腫塊針吸活檢行BRAF檢測，認為它能帶來獲益，且BRAF V600E基因陽性與甲狀腺乳頭狀癌的符合率也超過了99%［20］。術(shù)前行細針穿刺活檢檢測BRAF突變，為提示PTC患者的高危狀態(tài)提供了有力的支持，可以更好地指導臨床手術(shù)切除范圍。但BRAF V600E基因陽性只在40% ～50%的甲狀腺乳頭狀癌中表達，而在甲狀腺濾泡狀癌和嗜酸性癌中無表達，故單獨檢測BRAF V600E對診斷甲狀腺癌有一定局限性，且基因檢測的費用高，一般只用于反復針吸活檢不能明確診斷的病例，而不適用于甲狀腺癌的初篩。其他的遺傳學改變有 RET－PTC、PAX8－PPARγ重排、RAS突變，臨床應(yīng)用并不廣泛［21］。

8 小 結(jié)

目前越來越多的新技術(shù)應(yīng)用到甲狀腺癌的診斷和治療中，如聲輻射力脈沖、甲氧基異丁基異腈親腫瘤顯像技術(shù)，其中分子標志物的檢測逐漸成為病理診斷的重要補充，但最經(jīng)典的方式超聲及FNA，仍在腫瘤的檢出中占主導地位。

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