李先明，紀(jì) 瑛

自從20世紀(jì)70年代研究人員發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抗血小板和抑制環(huán)氧化酶的作用之后，阿司匹林作為心血管疾病（CVD）預(yù)防的一線藥物，廣泛應(yīng)用于臨床。但是，2014年5月7日，美國食品及藥物管理局（FDA）發(fā)布最新消費(fèi)者公告[1]：現(xiàn)有臨床證據(jù)不支持阿司匹林常規(guī)用于心臟病及卒中的一級預(yù)防。FDA指出，使用阿司匹林會增加胃出血或腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在這些情況下使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防收益甚微。同時(shí)，F(xiàn)DA肯定了在使用阿司匹林進(jìn)行CVD二級預(yù)防方面利大于弊。阿司匹林真的不能用于CVD一級預(yù)防嗎？

1 國內(nèi)外權(quán)威指南推薦阿司匹林用于CVD一級防治

2010年，我國根據(jù)國內(nèi)CVD人群特點(diǎn)，發(fā)布了《中國心血管疾病預(yù)防指南》[2]，推薦下列人群應(yīng)用阿司匹林：（1）血壓控制在150/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下的高血壓患者，同時(shí)具有靶器官損害（包括血漿肌酐中度增高）、糖尿病、年齡在50歲以上等情況之一者，可應(yīng)用阿司匹林（75～100 mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防。 （2）10 年缺血性心血管病風(fēng)險(xiǎn)≥10%的人群或合并≥3種危險(xiǎn)因素者 （血脂紊亂、吸煙、肥胖）、年齡≥50歲、早發(fā)心血管疾病家族史（男性＜55歲，女性＜65歲發(fā)病史）。（3）患有 2型糖尿病，年齡＞40歲，同時(shí)有心血管危險(xiǎn)因素：如有早發(fā)冠心病家族史、吸煙、高血壓、超重與肥胖（尤其腹型肥胖）、白蛋白尿、血脂異常者，應(yīng)使用小劑量阿司匹林進(jìn)行CVD的一級預(yù)防。

2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的第9版 《抗栓治療與血栓預(yù)防》指南[3]指出：對于 CVD一級預(yù)防、年齡＞50歲且無CVD癥狀的人群，建議應(yīng)用小劑量阿司匹林75～100 mg/d優(yōu)于不用（推薦級別：2B）。

2014年7月22日，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布了新的阿司匹林CVD一級預(yù)防領(lǐng)域的指南意見書[4]，推薦在CVD一級預(yù)防中使用低劑量阿司匹林，適用人群為CVD風(fēng)險(xiǎn)率較高的患者（CVD高風(fēng)險(xiǎn)率定義為包括死亡、心梗及卒中在內(nèi)的主要心血管事件數(shù)≥2/100患者年）。

2 阿司匹林用于CVD一級預(yù)防的爭議

由于部分患者服用阿司匹林后產(chǎn)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)（主要是胃腸道出血和出血性腦卒中）,許多學(xué)者對阿司匹林用于CVD一級預(yù)防存在爭議。

2.1 阿司匹林用于CVD一級預(yù)防的不良反應(yīng) 服用阿司匹林最常見的不良反應(yīng)是出血，主要包括胃腸道出血和出血性腦卒中。Derry等[5]發(fā)表了一篇關(guān)于長期服用阿司匹林后胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析，該分析匯總了24項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)65 987例患者的資料，結(jié)果顯示：阿斯匹林治療組與對照組比較，胃腸道出血發(fā)生率分別為2.47%和1.42%（P ＜ 0.01）。 2012 年，抗栓治療試驗(yàn)協(xié)作組（ATC）[3]強(qiáng)調(diào)：心血管風(fēng)險(xiǎn)超過10年的高危組患者，每1000例患者有 例出現(xiàn)胃腸道出血；低危組，每 例患者有 例出現(xiàn)胃腸道出血。Cattaneo[6]報(bào)道，按絕對效益計(jì)算，10 000例長期規(guī)律服用阿司匹林的患者中，有12例發(fā)生了出血性腦卒中。當(dāng)然，阿司匹林治療比較常見的不良反應(yīng)還有惡心、嘔吐、上腹部不適或是疼痛等胃腸道反應(yīng)，這些反應(yīng)均是可逆性的損害，必要時(shí)患者可加服保護(hù)胃腸道的藥物加以防治。

2.2 阿司匹林用于CVD一級預(yù)防指南中存在的爭議

鑒于阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)，許多CVD一級預(yù)防指南反對使用阿司匹林。2009年抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組（ATC）發(fā)表一篇薈萃分析[7]，結(jié)果引發(fā)了人們對阿司匹林CVD一級預(yù)防的爭議。該薈萃分析包括6項(xiàng)一級預(yù)防研究：英國醫(yī)師研究（BMD）、高血壓最佳治療研究（HOT）、一級預(yù)防研究（PPP）、美國醫(yī)師研究（PHS）及血栓形成預(yù)防研究（TPT）、婦女健康研究（WHS）和12項(xiàng)二級預(yù)防研究，共納入95 000例平均低危的患者（平均10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)為5.1%）。對一級預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析顯示，阿司匹林使主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低12%（P＜0.01），這主要?dú)w因于其使非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)降低23%（P＜0.01），并且阿司匹林不增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05），但對血管性死亡無顯著影響（P＞0.05）。該分析認(rèn)為：由于阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于一級預(yù)防。

2012年ESC指南[8]指出，由于出血事件風(fēng)險(xiǎn)率升高，不推薦在“無心血管或腦血管疾病的患者”使用阿司匹林與氯吡格雷。

2014年5月7日，鑒于使用阿司匹林會增加胃出血或腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA發(fā)布不支持阿司匹林常規(guī)用于心臟病及卒中的一級預(yù)防的消費(fèi)者公告[1]。

3 討論

現(xiàn)階段，人們已經(jīng)認(rèn)識到抗血小板藥物在CVD預(yù)防中的重要性，而且阿司匹林是一種理想的抗血小板藥物，但是人們對于無CVD病史及一些其他類型患者的阿司匹林治療獲益/風(fēng)險(xiǎn)比值始終存在爭議，而且服用阿司匹林后出血的副作用也不容忽視。Pignone[9]認(rèn)為，阿司匹林用于CVD一級預(yù)防存在的爭論集中在兩個(gè)關(guān)鍵問題：一是如何整理來源于異質(zhì)群體多中心試驗(yàn)的潛在效益的數(shù)據(jù)，阿司匹林使用的劑量和分析其他有效干預(yù)的有效性差異，如他汀類藥物。二是評估服用阿司匹林潛在的效益是否超過了它已知的不良反應(yīng)，包括胃腸道出血和出血性腦卒中。

最近，Sutcliffe等[10]通過系統(tǒng)回顧分析10 000例患者服用阿司匹林預(yù)防CVD隨訪10年的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比值。結(jié)果顯示，10 000例患者中，平均72例避免了缺血性事件的發(fā)生，平均47例發(fā)生了出血（包括胃腸道出血和出血性卒中），40例避免了死亡，9例發(fā)生了出血性卒中，效益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)，由此得出結(jié)論：規(guī)律服用阿司匹林用于CVD一級預(yù)防存在很好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。

年 月 日， 發(fā)布不支持阿司匹林常規(guī)用于心臟病及卒中的一級預(yù)防公告后，學(xué)術(shù)界也是反應(yīng)不一，紐約州立大學(xué)州南部醫(yī)學(xué)中心 Sadovsky教授聲稱，在權(quán)衡利弊后，他會建議一些患者（尤其是有疾病家族史或吸煙史）使用阿司匹林用于心血管病一級預(yù)防，而且他也會為糖尿病患者提供此類治療，因此認(rèn)為 FDA此次聲明不影響他為患者提供阿司匹林預(yù)防性用藥的建議。但芝加哥洛約拉大學(xué)衛(wèi)生系統(tǒng)的 Rice教授支持 FDA新聲明，他不建議對沒有心血管病高危因素的患者使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防，并且也沒有確鑿的證據(jù)來證明常規(guī)性使用阿司匹林的益處。對于危險(xiǎn)因素較多的患者，他會酌情考慮使用阿司匹林進(jìn)行治療。他也強(qiáng)調(diào)了與患者協(xié)商討論治療方案的重要性。

阿司匹林用于CVD一級預(yù)防的問題應(yīng)該具體問題具體分析，首先，醫(yī)生應(yīng)該充分評估患者服用阿司匹林的效益/風(fēng)險(xiǎn)比值。其次，醫(yī)生與患者應(yīng)該討論適應(yīng)于患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的服用阿司匹林的策略，包括服用阿司匹林潛在的效益和存在的風(fēng)險(xiǎn)，給患者提供表達(dá)他們的服藥意愿和對潛在效果和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)想的機(jī)會。當(dāng)然，醫(yī)生還是要對患者服用阿司匹林后的情況定期隨訪，適時(shí)調(diào)整防治方案。

我國是心血管疾病發(fā)病大國，一級預(yù)防任重道遠(yuǎn)，規(guī)范使用阿司匹林是心腦血管疾病一級預(yù)防的重要一環(huán)，整體評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是選擇阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級預(yù)防的基礎(chǔ)。除心血管疾病發(fā)病低危的人群，所有中、高危人群均應(yīng)使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級預(yù)防，其效果毋庸置疑。

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