張 虹 綜述，周發(fā)春 審校

(1.重慶市開縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科 405400；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科 400016)

·綜 述·

阿司匹林與急性肺損傷

張 虹1綜述，周發(fā)春2審校

(1.重慶市開縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科 405400；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科 400016)

阿司匹林；呼吸窘迫綜合征，成人；血栓素A2

急性肺損傷是一個嚴重威脅人類健康的危重癥，其病因復雜，治療手段有限，僅保護性機械通氣[1]和限制性液體管理[2]，其患病率和病死率仍居高不下[3-5]。除此之外，其高昂的醫(yī)療費用及目前相關(guān)治療對患者后期肺功能的影響，都嚴重威脅患者的生存質(zhì)量及心理預后。因此尋找能夠有效預防高?；颊甙l(fā)生急性肺損傷的方法仍是目前的重要課題之一。

急性肺損傷的病理生理特點即：富含蛋白液體肺內(nèi)聚集、促炎癥介質(zhì)廣泛釋放、炎癥細胞肺實質(zhì)及肺泡內(nèi)浸潤；肺泡上皮細胞及肺血管內(nèi)皮細胞受損[6]。臨床表現(xiàn)為非心源性肺水腫、肺順應性降低，以及肺組織氣體交換障礙。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血小板在急性肺損傷的發(fā)生，發(fā)展及愈合過程中起著重要作用。而抑制血小板的相關(guān)功能則有可能成為預防或治療急性肺損傷的藥物靶點[7]。其中阿司匹林對急性肺損傷可能具有預防、保護、促進預后等作用，有可能成為預防急性肺損傷發(fā)生的藥物之一。其具體機制可能與血小板在急性肺損傷中的各種調(diào)節(jié)機制有關(guān)，如抑制炎癥細胞中特別是血小板中血栓素A2、P-選擇素、血小板趨化因子(CCL)5、CXCL4等的釋放；促進15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4等脂氧素類物質(zhì)的釋放。因此該綜述主要概述阿司匹林的臨床前研究證據(jù)及最新臨床研究結(jié)果。

1 阿司匹林在急性肺損傷中的保護作用機制

1.1 阿司匹林與血栓素A2 血栓素A2是一個在急性肺損傷中具有重要調(diào)節(jié)作用的促炎癥因子，主要由中性粒細胞、血小板相互作用而分泌，作用于血管內(nèi)皮細胞誘導內(nèi)皮細胞黏附因子的表達，以及肌動蛋白的聚集和收縮[8]。有研究[9-10]在油酸誘導的急性肺損傷豚鼠模型中，發(fā)現(xiàn)血漿中血栓素B2(即血栓素A2穩(wěn)定代謝物)升高，其升高的時間趨勢與血氧分壓降低呈正相關(guān)；同時當給予血栓素A2合成酶抑制劑奧扎格雷，則血漿中血栓素B2水平顯著降低，氧和改善，肺泡灌洗液中蛋白、巨噬細胞、中性粒細胞含量降低，肺組織中單核細胞趨化因子蛋白-1、IL-8 mRNA的表達下調(diào)。因此抑制血栓素A2的表達對急性肺損傷具有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抑制血小板產(chǎn)生血栓素A2的功能，在LPS和MHC I mAb 2次打擊誘導的輸血相關(guān)急性肺損傷小鼠模型中，Looney等[11]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林預處理的小鼠肺組織中血小板的聚集減少、肺損傷程度降低、氧和改善、病死率顯著降低，其機制可能是通過抑制環(huán)氧合酶活性降低血漿中血栓素B2的水平。

1.2 阿司匹林與P-選擇素 急性肺損傷時，血漿中可溶性P-選擇素水平顯著上調(diào)[12]。它具有促進血小板同肺內(nèi)毛細血管內(nèi)皮細胞相互黏附，以及血小板自身活化等作用[13]。膿毒癥時，在活體顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，血小板沿著肺內(nèi)毛細胞內(nèi)皮細胞滾動并緊緊黏附于內(nèi)皮細胞上，當血小板與內(nèi)皮細胞緊密黏附后，通過G-蛋白耦聯(lián)受體[14]、相關(guān)整合外信號[15]，使血小板活化進而釋放各種趨化因子、脂類調(diào)節(jié)因子，促進中性粒細胞、血小板肺內(nèi)聚集黏附，同時也促進血管內(nèi)皮細胞進一步釋放促炎癥因子，該過程成為“二次捕獲”，進一步加重肺毛細血管通透性，促進液體、炎癥細胞等肺內(nèi)聚集，加重肺損傷程度；當通過基因敲除技術(shù)[16]或抗P-選擇素抗體[17]治療急性肺損傷小鼠時，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)中性粒細胞聚集減少、肺組織的損傷程度減輕、存活率增加。國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導的急性肺損傷模型中，阿司匹林預處理組，其肺組織中P-選擇素的表達顯著降低，肺組織病理改變減輕，肺內(nèi)中性粒細胞、血小板聚集顯著減少[18]，其可能機制是阿司匹林通過直接抑制核因子-κB(NF-κB)活性而下調(diào)P-選擇素的表達。

1.3 阿司匹林與15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4 研究發(fā)現(xiàn)，15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4具有抗炎作用[19-20]。主要表現(xiàn)為抑制炎癥因子及趨化因子的表達，抑制中性粒細胞活化及其跨血管內(nèi)皮細胞運動，促進中性粒細胞凋亡，以及增強肺泡巨噬細胞吞噬凋亡的中性粒細胞，抑制血管內(nèi)皮細胞通透性增加及促炎癥因子IL-6的表達等。急性肺損傷時，無論是直接給予15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4[19]或15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4類似物[21]、脂氧素A4[22]治療，均發(fā)現(xiàn)肺損傷緩解，肺內(nèi)液體、中性粒細胞聚集減少，其可能機制是通過活化p38 MAPK和Nrf2/ARE復合物促進肺組織中血紅素加氧酶-1的表達而發(fā)揮抗炎作用。此外，在LPS誘導的急性肺損傷兔模型中，脂氧素A4還可以通過增強PI3K/Akt信號途徑上調(diào)肺泡上皮CFTR蛋白的表達，促進肺泡液體清除，從而提高存活率[23-24]。阿司匹林可通過Ser530位點的乙酰化作用促進抗炎癥脂質(zhì)分子15-差向異構(gòu)體-脂氧素A4、脂氧素A4的表達[19，23，25-26]。但阿司匹林是否具有直接調(diào)節(jié)血紅素加氧酶-1、囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子以及ENaC等相關(guān)蛋白的表達尚不清楚。因此，阿司匹林不僅通過調(diào)節(jié)血小板數(shù)量、功能，也可以直接或間接調(diào)節(jié)其他炎癥細胞如中性粒細胞以及毛細血管內(nèi)皮細胞的相關(guān)功能，從而可能在急性肺損傷的預防中起著重要作用。

2 阿司匹林在急性肺損傷中的運用

2.1 阿司匹林在急性肺損傷中的臨床前實驗研究 Sakamaki等[12]在LPS和MHC I mAb 2次打擊誘導的輸血相關(guān)急性肺損傷小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療組肺內(nèi)血小板聚集、肺損傷程度顯著減輕，小鼠存活率更高。然而，Chelucci等[27]卻發(fā)現(xiàn)在OA誘導的急性肺損傷綿羊模型中，造模前30 min給予阿司匹林(10 mg/kg靜脈注射)治療，阿司匹林僅僅能改善肺損傷早期肺血管、支氣管痙攣及肺氣體交換不足，但對于急性肺損傷后期，不但沒有任何改善作用反而進一步加重肺血管內(nèi)皮細胞損害、促進各種細胞及富含蛋白液體肺泡內(nèi)聚集、加重肺換氣不足，影響血流動力學穩(wěn)定及氧分壓。提示預防性地給予高危患者適當阿司匹林，可能會改善急性肺損傷早期氧和不足。對于已經(jīng)確診的急性肺損傷患者，阿司匹林治療能否改善預后，目前尚無相關(guān)研究證實。

2.2 阿司匹林在急性肺損傷中的臨床運用 2011年Erlich等[28]進行了一項臨床研究，探討危重病患者中院前抗血小板治療是否影響急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展及預后。該研究共納入161例患者，其中49.0%的患者在入院前進行抗血小板治療，并且接受院前抗血小板治療的患者中只有21.0%的患者發(fā)生急性肺損傷；即院前抗血小板治療能有效降低高?；颊咧屑毙苑螕p傷的發(fā)生率；因此為臨床提供了一個預防患者發(fā)生急性肺損傷的方法。為了明確抗血小板治療藥物阿司匹林在急性肺損傷中的作用，該團隊進一步實施了一項包括美國20家醫(yī)院和2家土耳其醫(yī)院的國際多中心前瞻性隊列研究[29]。該研究總共納入22家醫(yī)院3 855例高?；颊?，進行了為期6個月的觀察；其中25.3%的高?；颊咴呵胺冒⑺酒チ诌M行抗血小板治療，該人群中只有6.2%的患者最終診斷為急性肺損傷。因此，當進行單因素分析時發(fā)現(xiàn)進行院前阿司匹林抗血小板治療能有效降低急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率；不過當進一步進行分層分析后，則發(fā)現(xiàn)院前阿司匹林治療與急性肺損傷的發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，并且確診急性肺損傷的患者中，院前阿司匹林治療并未改善患者住院時間、機械通氣時間及病死率。Tuinman等[30]同樣證實院前阿司匹林治療對接受血小板、血漿及紅細胞輸入而引起的輸血相關(guān)急性肺損傷的高?；颊邲]有任何的預防作用或降低其發(fā)生率。不過上述研究的人群都有一個特點，即年齡較大(>65歲)、基礎疾病多(如心血管疾病、慢性腎病及慢性阻塞性肺疾病等)、入院時病情嚴重程度不一、院前阿司匹林治療持續(xù)時間及劑量不統(tǒng)一等。因此，2012年Kor等[31]再次展開了一項多中心、雙盲、隨機對照Ⅱ期臨床實驗，進一步研究阿司匹林對發(fā)生急性肺損傷高危因素的患者是否具有保護作用，該研究不僅確定高?；颊叻冒⑺酒チ趾桶参縿┑臅r間(入院后第1個24 h之內(nèi))，還確定其劑量(入院第1天單次負荷劑量325 mg，隨后每天口服81 mg/2～7 d，直到出院或死亡)，其觀察的結(jié)果主要有：(1)入院7 d內(nèi)患者急性肺損傷發(fā)生率；(2)患者肺損傷評分、序貫器官衰竭評分、28 d撤機持續(xù)時間、ICU停留時間和總住院時間，以及28 d和出院時患者病死率；(3)監(jiān)測各種提示急性肺損傷發(fā)生及預后的生物學標志物(肺表面活性蛋白D、IL-6、IL-8、蛋白C、細胞黏附分子-1、晚期糖化終產(chǎn)物受體、纖溶酶原激活物抑制物-1、刺激血管性血友病因子)，以及與阿司匹林相關(guān)作用的因子，如阿司匹林誘生的脂氧素、血漿血栓素水平，以及中性粒細胞-血小板聚集情況。

3 阿司匹林在急性肺損傷中的運用展望

目前，急性肺損傷治療手段有限、費用高昂，且無論早期預后還是后期肺功能或生存質(zhì)量均不理想。因此，尋找能有效預防高危患者如肺炎、膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷、胃內(nèi)容物肺內(nèi)吸入等急性肺損傷的發(fā)生率，是重要的課題之一。無論是臨床前實驗還是臨床試驗均顯示阿司匹林對急性肺損傷的發(fā)生起著良好的預防作用，但仍需要大規(guī)模多中心臨床試驗進行驗證。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.036

張虹(1987-)，碩士，主要從事危重癥醫(yī)學方面的研究。

R563

A

1671-8348(2015)26-3701-04

2015-03-10

2015-06-10)