郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一屬附醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

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Cancer Cell:腎癌發(fā)生的核心機(jī)制

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一屬附醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

腎癌；分子機(jī)制；核蛋白SPOP

中國科學(xué)院北京基因組研究所劉江課題組與美國芝加哥大學(xué)研究人員合作，在腎癌發(fā)病機(jī)制研究中取得新進(jìn)展，揭示在低氧生理?xiàng)l件下，核蛋白SPOP的過表達(dá)和錯(cuò)誤定位是引發(fā)腎癌的核心因素。相關(guān)論文今年發(fā)表在《癌細(xì)胞》(LI G, CI W, KARMAKAR S, et al. Cancer Cell,2014,25: 455-468)。

腎癌是泌尿生殖系常見惡性腫瘤之一，在美國其死亡率占癌癥死亡的4%。目前腎癌最主要的治療方法是腎根治性手術(shù)切除，然而腎癌起病隱匿，往往缺乏早期臨床表現(xiàn)；大約30%的腎癌患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且腎癌對(duì)放療、化療均不敏感。因此，急需深入探索腎癌發(fā)病的分子機(jī)制，找到腎癌早期診斷和治療的分子靶標(biāo)。

腎透明細(xì)胞癌是腎癌最常見的病理學(xué)類型，占腎癌的75%；SPOP蛋白是泛素連接酶E3家族成員Cul3與底物結(jié)合的橋梁蛋白，通過介導(dǎo)眾多重要分子泛素化并促進(jìn)它們的降解，從而參與調(diào)控細(xì)胞的多種功能。劉江教授之前的研究發(fā)現(xiàn)，SPOP在99%的腎透明細(xì)胞癌的腫瘤組織中過表達(dá)，而在對(duì)應(yīng)的正常腎組織中表達(dá)很低，還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌SPOP仍過表達(dá)，表明SPOP是透明細(xì)胞癌的標(biāo)記分子。

本論文中，研究者首先發(fā)現(xiàn)SPOP的表達(dá)由缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)調(diào)控。由HIF介導(dǎo)的缺氧反應(yīng)在腎癌中有非常重要的作用，而HIF在腎癌組織中表達(dá)累積，通過ChIP-seq方法發(fā)現(xiàn)在SPOP基因第一個(gè)內(nèi)元中有HIF-1α的結(jié)合峰，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α與HIF-2α都能在缺氧條件下促進(jìn)SPOP表達(dá)。

研究者還發(fā)現(xiàn)在正常細(xì)胞中定位于細(xì)胞核的SPOP，在腎癌組織中過表達(dá)并錯(cuò)誤定位于細(xì)胞質(zhì)，并且低氧微環(huán)境可以驅(qū)動(dòng)過表達(dá)的SPOP蛋白在腎癌細(xì)胞質(zhì)中大量累積。為確定胞質(zhì)型SPOP的功能，研究者將其C-端的細(xì)胞核定位序列去除，這樣并不影響SPOP與泛素連接酶及底物的結(jié)合，但是SPOP只定位于細(xì)胞質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與核定位SPOP的促凋亡功能不同，胞質(zhì)型SPOP能加速細(xì)胞增殖。

為進(jìn)一步探明SPOP促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制，根據(jù)之前SPOP晶體結(jié)構(gòu)所顯示其底物都包含SBC基序的發(fā)現(xiàn)，研究者對(duì)腎癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)蛋白進(jìn)行搜索，發(fā)現(xiàn)PTEN與DUSP7都可能是SPOP的底物。PTEN是在實(shí)體腫瘤中頻繁發(fā)生突變與缺失的抑癌基因，通過自身脂磷酸酶活性負(fù)向調(diào)控PI3K-Akt活性，因此在細(xì)胞生長、存活及代謝調(diào)控過程中發(fā)揮非常重要作用。ERK也是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的重要分子，其磷酸化水平在腎癌中顯著上調(diào)；而DUSP7是負(fù)責(zé)將磷酸化ERK去磷酸化的關(guān)鍵分子。作者進(jìn)而發(fā)現(xiàn)SPOP能分別與PTEN或DUSP7發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用，并促進(jìn)它們的泛素化與降解，證明它們是SPOP的底物。

PI3K/Akt與ERK都是促進(jìn)腫瘤生長的重要通路，在腎癌中其通路分子的少量突變只能解釋它們在一小部分腎癌中的激活；而本研究發(fā)現(xiàn)SPOP在腎癌細(xì)胞質(zhì)中過表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致PTEN與DUSP7降解，及PI3K/Akt與ERK活性上調(diào)，并且SPOP近100%的腎透明細(xì)胞癌的腫瘤組織中過表達(dá)，表明SPOP在腎癌發(fā)生過程中發(fā)揮調(diào)控樞紐作用。

點(diǎn)評(píng)：該研究揭示了腎癌中SPOP的原癌基因功能，并且發(fā)現(xiàn)在腎癌中非常重要的缺氧反應(yīng)與泛素化介導(dǎo)的抑癌分子降解、促腫瘤生長通路激活之間的聯(lián)系，對(duì)理解腎癌發(fā)病機(jī)制有重要意義。本研究同時(shí)也為SPOP作為腎癌潛在檢測分子靶點(diǎn)或藥物靶標(biāo)提供了線索，為腎癌診斷和治療提供了新的理論依據(jù)。

(編輯 何宏靈)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-017