趙明明，張 鵬

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是各種心臟疾病最終的歸宿，由心肌梗死、血流動(dòng)力學(xué)變化、炎癥反應(yīng)等多種原因引起，有著復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制。其主要表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)或功能異常， 引起心臟泵功能不能滿足機(jī)體需求的病理生理狀態(tài)，因心臟泵血不足導(dǎo)致出現(xiàn)肺循環(huán)淤血、體循環(huán)淤血、呼吸困難等表現(xiàn)。相關(guān)研究報(bào)告，美國(guó)每年新增50 萬(wàn)心衰患者，中老年患者比例超過(guò)20%[1]。 在過(guò)去50 年間，雖然心衰的治療手段有了極大改善， 但病死率卻居高不下，5 年病死率高達(dá)50%， 甚至比很多惡性腫瘤的病死率都高[2]。近年來(lái)大量臨床研究發(fā)現(xiàn)， 腦鈉肽 （brain natriuretic peptide, BNP）作為一種重要的心臟神經(jīng)內(nèi)分泌激素，對(duì)心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后有很大的臨床價(jià)值。

1 BNP 的生物學(xué)特性

1988 年Sudoh 等[3]最早報(bào)道從豬腦中分離出一種多肽類物質(zhì)，并命名為BNP。 BNP 是尿鈉肽家族成員之一，研究發(fā)現(xiàn)BNP 的分布范圍很廣，心、腦、肺等組織中均存在，而心臟中的濃度最高，心臟中的BNP 主要來(lái)源于心室的心肌細(xì)胞。 在生理狀態(tài)下，血液中的BNP 濃度很低。 一旦心室壓力負(fù)荷增加或容量負(fù)荷增加時(shí)，心肌細(xì)胞爆發(fā)式合成分泌prepro-BNP，隨后轉(zhuǎn)化為proBNP ，經(jīng)內(nèi)切酶作用產(chǎn)生NT-proBNP 和BNP。 BNP 半衰期短（22 min），主要在肺和腎內(nèi)被清除， 血漿BNP 濃度能很好地反映血流動(dòng)力學(xué)變化情況。 其作用有：通過(guò)拮抗RAAS 和直接作用于腎臟，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮分泌，改善水鈉潴留；降低外周動(dòng)脈阻力，減輕心臟壓力負(fù)荷；擴(kuò)張外周靜脈，減輕心臟容量負(fù)荷；擴(kuò)張冠脈，增加心肌血供；抑制心肌成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖，起到抑制心肌作用[4-6]。

2 BNP 與心衰

2.1 BNP 在心衰診斷中的應(yīng)用 心衰是指各種心臟功能或器質(zhì)性原因引起心臟充盈或射血能力受損的一組臨床癥候群，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動(dòng)耐量受限)，以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)。當(dāng)心衰發(fā)作時(shí)，心室會(huì)發(fā)生壓力負(fù)荷增加或容量負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞分泌大量BNP 進(jìn)入血漿。 2014 版中國(guó)心衰診斷和治療指南指出：血漿利鈉肽[B 型利鈉肽(BNP)或N 末端B 型利鈉肽原(NT-proBNP)]的測(cè)定(推薦指數(shù)Ⅰ類，A 級(jí))可用于心衰的診斷和鑒別診斷；BNP 是評(píng)估急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF）的嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)[7]。 研究發(fā)現(xiàn)，BNP 可受性別、年齡、體重指數(shù)等因素影響，女性、老年患者診斷心衰的數(shù)值要相應(yīng)提高，而體重超重或肥胖的患者診斷的數(shù)值需相應(yīng)降低[8]。 故臨床醫(yī)師不能僅僅依據(jù)利鈉肽水平診斷心衰，必須結(jié)合其他臨床資料綜合評(píng)估。

周俊高等[9]報(bào)道，與健康體檢者相比，老年心衰患者BNP 水 平 升 高[（555.12±108.36) pg/ml vs (358.16±16.02)pg/ml，P ＜0.05）]， 表明心衰患者血漿BNP 濃度高于健康者。 呼吸困難是心衰常見(jiàn)的急診癥狀，心源性呼吸困難和非心源性呼吸困難的鑒別因臨床癥狀相似，一直困擾臨床醫(yī)師。 McCullough 等[10]報(bào)道，1586 例以急性呼吸困難就診的患者中，1538 例（97%）初步診斷為心衰，之后由兩名心血管病專家結(jié)合患者心電圖、 心臟彩超等檢查最后確診722 例（47%），敏感度49%，特異度96%；聯(lián)合血漿BNP 檢測(cè)后，心衰診斷靈敏度由74%升至81%。 Ronald 等[11]薈萃分析了12 篇BNP 研究發(fā)現(xiàn)：BNP 診斷切點(diǎn)為30～500 pg/ml， 敏感度23%～92%， 敏感度的理想切點(diǎn)為0.82（95%可信區(qū)間0.69～0.90）； 特異度的理想切點(diǎn)0.64（95%可信區(qū)間0.45～0.79）。 由于BNP 診斷心衰的敏感度高，在心衰的診斷與鑒別中均有重要的臨床價(jià)值。

2.2 BNP 對(duì)心衰嚴(yán)重程度的評(píng)估 陳鑫等[12]研究報(bào)道：按紐約心功能分級(jí)（NYHA）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者NTproBNP 分別為(102±50)、(380±110)、(800±230)、(1350±415)pg/ml（P ＜0.05），BNP 與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即心衰越嚴(yán)重血漿BNP 水平越高。Doust 等[13]報(bào)道BNP 水平每提高100 pg/ml，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加35%。 Oremus 等[14]薈萃分析報(bào)道，BNP 水平與全因性心衰的預(yù)后有關(guān)，而NT-proBNP 水平與全因性心血管病的預(yù)后有關(guān)， 而年齡、性別、 病程長(zhǎng)短是否會(huì)影響預(yù)后有待進(jìn)一步研究證實(shí)。2007 年美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床生化實(shí)驗(yàn)室發(fā)布的關(guān)于心衰的臨床標(biāo)記物指南指出：BNP 和NT-proBNP 是提示心衰患者發(fā)生心臟事件的有效指標(biāo)[15]。BNP 對(duì)心衰患者預(yù)后的影響到底多大，盡管進(jìn)行大量的研究，但結(jié)果不一，未形成共識(shí)。 能確定的是住院期間血漿BNP 水平明顯增高或居高不下、或降幅<30%，均預(yù)示患者傳統(tǒng)治療效果差，發(fā)生心臟事件風(fēng)險(xiǎn)高，死亡風(fēng)險(xiǎn)高，再住院可能大，但少數(shù)終末期心衰患者BNP 水平有反常性下降可能， 原因有待進(jìn)一步探討[16]。

2.3 BNP 指導(dǎo)心衰治療的價(jià)值 研究證明，心衰患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）[17]、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)[18]、醛固酮受體拮抗劑[19]可降低血漿BNP 或NT-proBNP 水 平。 依 據(jù) 上 述 研 究 結(jié) 果， 根 據(jù)BNP 或NT-proBNP 水平變化情況調(diào)整心衰治療的研究逐漸深入。STARS-BNP 研究[20]選入220 例心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)心衰患者，分別以臨床指南和BNP 水平<100 pg/ml 為治療目標(biāo)分為指南組和BNP 組；所有患者均接受ACEI、β 受體阻滯劑和利尿劑等藥物治療并門診定期隨訪（每月1 次，3 個(gè)月后每3 個(gè)月1 次）。 在平均15 個(gè)月的隨訪期內(nèi)，BNP 組終點(diǎn)事件 （因心衰死亡或入院） 的發(fā)生率顯著低于指南組。TIME-CHF 研究[21]發(fā)現(xiàn)，≥60 歲的心衰患者按NT-proBNP水平調(diào)整ACEI、ARB 和β-受體阻滯劑， 服用率顯著高于臨床癥狀指導(dǎo)組，但總生存率無(wú)明顯差異。 2014 版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中指出[7]：利鈉肽的動(dòng)態(tài)測(cè)定是否能用來(lái)指導(dǎo)心衰治療，尚有爭(zhēng)論，臨床研究的結(jié)果也不一致，中等質(zhì)量證據(jù)顯示利鈉肽指導(dǎo)治療可以降低＜75 歲患者的病死率，同時(shí)降低中期(9～15 個(gè)月)心衰入院風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 BNP 用于治療心衰 因BNP 具有促進(jìn)尿鈉排出、舒張血管、拮抗RAAS 系統(tǒng)、延緩心肌纖維化等作用，將其投入心衰治療的推論受到醫(yī)藥公司的關(guān)注。 2001 年人重組BNP（rhBNP）奈西利肽在美國(guó)上市開始用于急性心衰的治療，2005 年我國(guó)自主研發(fā)的rhBNP 新活素問(wèn)世。2005年歐洲心臟協(xié)會(huì)將rhBNP 治療方案寫入AHF 和CHF 的治療指南。rhBNP 可有效改善急性失代償性心衰患者血流動(dòng)力學(xué)、呼吸困難及全身癥狀，并極少有快速耐藥性的優(yōu)勢(shì)，使其廣泛用于心衰治療，特別是AHF 的治療。 VMAC（the Vasodilation in the Management of Acute Heart Failure）研究對(duì)489 例出現(xiàn)急性失代償性CHF 患者，隨機(jī)給予rhBNP、硝酸甘油和安慰劑治療，用來(lái)評(píng)價(jià)rhBNP 的安全性及有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按負(fù)荷量1.5～2 μg/kg 的彈丸式靜脈注射后，以0.01 μg/(kg·min)維持或按情況調(diào)整劑量的rhBNP 組的肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）較硝酸甘油組和安慰劑組明顯下降，且硝酸甘油組的不良事件發(fā)生率較rhBNP組高（27%vs 18%，P ＜0.05）[22]。 ASCENDHF(the Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) 多中心實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奈西利肽對(duì)失代償性心衰患者死亡和再住院率沒(méi)有顯著影響， 與安慰劑組相比只是改善了患者的呼吸困難癥狀， 并有引起低血壓的副作用[23]。ASCENDHF 成果的公布讓rhBNP 在心衰中的應(yīng)用受到質(zhì)疑。 2012 年Chen 等[24]對(duì)40 名NYHA Ⅱ～Ⅲ級(jí)的CHF 患者給予rhBNP 治療并隨訪8 w，發(fā)現(xiàn)只有3 名患者出現(xiàn)低血壓的不良反應(yīng)， 大部分患者的左室容積都有明顯降低，生活質(zhì)量得到明顯提高。 Thireau 等[25]將rhBNP 與β 受體阻滯劑聯(lián)用治療心衰， 發(fā)現(xiàn)受試者心室重構(gòu)得到改善，惡性心律失常的發(fā)生有所減少。 付龍等[26]報(bào)道，rhBNP 治療AHF 能有效降低PCWP、肺動(dòng)脈壓，改善呼吸困難等臨床癥狀，同時(shí)未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 目前對(duì)于rhBNP 應(yīng)用的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)， BNP 優(yōu)勢(shì)是顯而易見(jiàn)的， 但BNP 治療的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究。

3 展望

BNP 不再單單作為一項(xiàng)心衰診斷指標(biāo)，其在心衰治療和預(yù)后等方面的作用逐漸得到人們的重視。 但BNP 的特異性不高，心肺疾病、腎衰竭、肝硬化等多種疾病都會(huì)引起B(yǎng)NP 濃度升高， 需要結(jié)合臨床資料進(jìn)行鑒別。 相信隨著BNP 相關(guān)研究的不斷深入，BNP 在心衰上的臨床應(yīng)用會(huì)更加科學(xué)合理。

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