張 芬 王穗蘋 楊娟華 馮剛毅

(華南師范大學(xué)心理應(yīng)用研究中心/心理學(xué)院,廣州510631)

1 引言

自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorders,ASD)是一種常見的神經(jīng)發(fā)育障礙,屬于廣泛性發(fā)育障礙的一種。近幾年來,ASD群體的數(shù)目持續(xù)增長,越來越多的兒童被確診為ASD(Blumberg et al.,2013)。在3~17歲少年人群中,平均每68人中就有1個人可能患有ASD(Centers for Disease Control and Prevention,2012)。ASD主要表現(xiàn)為三大典型癥狀,包括社會交往障礙(social deficits)、言語交流困難(communication difficulties)、興趣狹窄及重復(fù)刻板行為(restricted interests and repetitive behavior)(American Psychiatric Association,2013;Johnson&Myers,2007),這些癥狀嚴(yán)重危害ASD兒童的身心健康,影響他們正常的社會交往和學(xué)習(xí)就業(yè),給自身、家庭和社會帶來負(fù)擔(dān)。

迄今為止,仍然沒有一個統(tǒng)一的理論框架可以清楚地解釋ASD的癥狀表現(xiàn)。Müller(2007)提出“分散性障礙(distributed disorder)”的觀點,認(rèn)為自閉癥狀并不是由單個神經(jīng)系統(tǒng)或大腦網(wǎng)絡(luò)的改變引起的,而是涉及基因、神經(jīng)解剖學(xué)特征、大腦功能組織及后天教育等多個方面。探討ASD背后的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,了解其大腦的異常改變,是ASD研究的關(guān)注熱點。隨著神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步,多種研究技術(shù)被用于探討異常的ASD大腦,例如功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI),擴(kuò)散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI),近紅外光學(xué)成像(Functional Near Infrared Spectroscopy,fNIRS)等腦成像技術(shù)。這些研究表明(Kana,Uddin,Kenet,Chugani,&Müller,2014;Park&Friston,2013;Zhu,Fan,Guo,Huang,&He,2014),與同齡的正常人相比,ASD大腦在功能和結(jié)構(gòu)上都發(fā)生了異常變化。

近年來,ASD大腦異常的功能連接模式頗受關(guān)注和爭議。大腦功能連接(functional connectivity)通過計算大腦激活的相關(guān)性檢查腦區(qū)間的神經(jīng)交互作用。人們在執(zhí)行任務(wù)時,離不開負(fù)責(zé)特定功能的腦區(qū)間的整合,分析大腦功能連接是了解大腦功能整合性的方法之一(Friston,2011)。結(jié)合近年來對ASD的功能磁共振研究,不難發(fā)現(xiàn)ASD大腦的功能連接呈現(xiàn)一種混亂的模式——既存在過度連接也有連接不足(Maximo,Cadena,&Kana,2014)。ASD這種像被打亂似的大腦連接及其與癥狀之間的關(guān)系,是未來ASD研究的關(guān)注重點。

2 ASD大腦異常的功能連接

在ASD功能連接的研究中,常用遠(yuǎn)距離連接(long-distantConnectivity)和局部連接(local connectivity)作為區(qū)分不同空間距離的指標(biāo)。遠(yuǎn)距離連接是指在解剖空間上相距較遠(yuǎn)(一般為14 mm以上)的腦區(qū)間的功能連接,反映腦區(qū)間信息整合的指標(biāo);局部連接是指感興趣區(qū)與其相鄰的腦區(qū)(一般為14 mm以內(nèi))間的功能連接,反映局部信息交流的指標(biāo)(Sepulcre et al.,2010;Vissers,Cohen,&Geurts,2012)。無論是在靜息態(tài)下還是任務(wù)態(tài)下,ASD大腦在這兩個指標(biāo)上都表現(xiàn)出異常,并與他們在社交、語言和行為等方面的障礙有關(guān)(Wass,2011)。靜息態(tài)的功能連接研究,主要用于探討大腦固有的功能連接。而結(jié)合不同的任務(wù)狀態(tài),可以考察與任務(wù)有關(guān)的大腦功能連接模式。因此,我們將結(jié)合靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)兩方面的證據(jù),闡述ASD大腦遠(yuǎn)距離連接和局部連接的異常表現(xiàn)以及有關(guān)的理論假說。

2.1 ASD大腦遠(yuǎn)距離區(qū)域的低度連接

相比正常人而言,ASD大腦皮層不同區(qū)域間的功能連接明顯降低,尤其是在進(jìn)行高級的社會認(rèn)知活動時。即是說,ASD表現(xiàn)出遠(yuǎn)距離腦區(qū)間的功能連接不足。

2.1.1 ASD大腦遠(yuǎn)距離功能連接下降的表現(xiàn)

ASD大腦遠(yuǎn)距離功能連接在靜息狀態(tài)下有顯著的降低(Abrams et al.,2013;Verly et al.,2014)。在社交方面,ASD受損的社交能力和情緒體驗可能與他們涉及情緒加工的腦區(qū)的遠(yuǎn)距離功能連接異常有關(guān)。例如,在靜息態(tài)下,ASD大腦杏仁核與腦島間遠(yuǎn)距離功能連接的降低(Ebisch et al.,2011)。而ASD大腦中涉及獎賞功能的多巴胺環(huán)路與兩側(cè)后顳上溝的功能連接也顯著降低(Abrams et al.,2013)。這個靜息態(tài)研究結(jié)果提示我們ASD被試可能難以把環(huán)境中的語音信息作為愉快的刺激接收。除了與社交有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)外,在ASD大腦的語言網(wǎng)絡(luò)中也發(fā)現(xiàn)了類似的遠(yuǎn)距離功能連接降低的現(xiàn)象。分析語言受損的ASD-LI(ASD-Language Impairment)被試在靜息態(tài)時的語言網(wǎng)絡(luò)(language network),發(fā)現(xiàn)ASD大腦中負(fù)責(zé)語言加工的腦區(qū)間的連接顯著低于正常組,如大腦兩側(cè)布洛卡區(qū)與背外側(cè)前額葉間的連接,負(fù)責(zé)語言監(jiān)控的腦區(qū)與右側(cè)小腦之間的連接(Verly et al.,2014)。在靜息態(tài)中的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)——默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)也發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)距離腦區(qū)間的連接下降,如后扣帶回與額上回、顳葉之間(Weng et al.,2010)。

在進(jìn)行高層次的認(rèn)知活動時,ASD大腦遠(yuǎn)距離區(qū)域間的功能連接也表現(xiàn)出不同程度的降低。研究發(fā)現(xiàn),在進(jìn)行涉及執(zhí)行功能的任務(wù)時,ASD大腦額-頂遠(yuǎn)距離功能連接顯著低于正常組(Just,Cherkassky,Keller,Kana,&Minshew,2007)。ASD的重復(fù)刻板行為可能與他們存在這種反應(yīng)執(zhí)行困難有關(guān)。運(yùn)用反向眼跳范式,Agam,Joseph,Barton和Manoach(2010)探討了ASD反應(yīng)抑制障礙與刻板行為的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)ASD在額眼區(qū)和背側(cè)前扣帶回間的功能連接顯著低于控制組,這兩個腦區(qū)分別涉及自主性眼跳和自上而下加工。在社會交往方面,前人的研究發(fā)現(xiàn)ASD被試缺乏相應(yīng)的“心理理論(Theory of Mind,ToM)”,即理解和推理他人心理狀態(tài)的一種重要社交能力(Baron-Cohen,Leslie,&Frith,1985)。腦成像的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在對動態(tài)幾何圖像進(jìn)行心理歸因時,成年ASD組ToM網(wǎng)絡(luò)中額葉和腦后區(qū)域的連接顯著低于正常發(fā)育組,尤其是額中回、旁扣帶回前部、眶額葉和右側(cè)顳中/上回間的連接(Kana,Keller,Cherkassky,Minshew,&Just,2009)。在辨別社會線索的任務(wù)中,高功能ASD組不同腦區(qū)間的連接程度也顯著小于正常組,特別是額中回、右側(cè)頂上小葉、顳上回等腦區(qū)間的連接(Schipul,Williams,Keller,Minshew,&Just,2012)。

2.1.2 ASD大腦“連接不足假說”

針對ASD大腦遠(yuǎn)距離連接不足的現(xiàn)象,Just,Cherkassky,Keller,Kana和Minshew(2004)提出了“連接不足假說(underconnectivity theory)”, 這是最早針對ASD大腦功能連接提出的假說之一。他們發(fā)現(xiàn)在句子理解任務(wù)中,高功能ASD被試負(fù)責(zé)語言加工的腦區(qū)間的功能連接顯著低于正常組。該假說認(rèn)為,ASD的認(rèn)知和神經(jīng)障礙是由信息整合環(huán)路的功能連接下降引起的,尤其是額葉與其它腦區(qū)間的連接。而ASD在認(rèn)知、語言和社交方面的障礙都屬于高層次加工,它們都需要對不同腦區(qū)的信息進(jìn)行即時加工。如果負(fù)責(zé)信息整合的功能連接受到損傷,就不能有效地對感知到的信息進(jìn)行整合。這個假說可用于解釋ASD兒童在心理理論與執(zhí)行功能中所表現(xiàn)出的缺陷,并為 “弱中央一致性理論(weak central coherence,WCC)”與“知覺增強(qiáng)理論(enhanced perceptual functioning,EPF)”提供腦神經(jīng)方面的證據(jù)。隨后的研究中,Just等人補(bǔ)充了上述理論,認(rèn)為ASD大腦的功能連接不足主要表現(xiàn)在額葉與大腦后部區(qū)域之間(Just et al.,2007;Just,Keller,Malave,Kana,&Varma,2012)。研究發(fā)現(xiàn),在進(jìn)行倫敦塔任務(wù)(Tower of London task)時,ASD組被試大腦額葉與頂葉間的功能連接顯著低于正常發(fā)育組,額-頂連接越低其自閉癥狀越嚴(yán)重。即是說,ASD大腦前額葉和后部腦區(qū)間的功能連接顯著降低,而這些腦區(qū)間的功能協(xié)調(diào)性影響了ASD高層次的認(rèn)知加工,進(jìn)而表現(xiàn)出異常的社交、語言等行為。

2.2 ASD大腦局部區(qū)域的過度連接

ASD不僅表現(xiàn)出大腦皮質(zhì)間的連接不足,還存在連接過度增強(qiáng)的現(xiàn)象(Rudie&Dapretto,2013),這種過度連接主要存在于短距離腦區(qū)間。

2.2.1 ASD大腦局部功能連接增強(qiáng)的表現(xiàn)

ASD被試在靜息態(tài)下大腦局部功能連接的模式主要表現(xiàn)為異常的增強(qiáng),尤其在大腦后部區(qū)域。使用靜息態(tài)功能連接和圖論(graph theory)的分析方法,研究發(fā)現(xiàn)ASD大腦后部區(qū)域的局部功能連接顯著大于正常組,尤其在兩側(cè)顳葉-枕葉區(qū)域。這種過度連接的程度和ASD癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(Keown et al.,2013)。在高功能ASD被試的顳葉皮層也發(fā)現(xiàn)局部功能連接增強(qiáng)的現(xiàn)象(Tyszka,Kennedy,Paul,&Adolphs,2014)。對 ASD大腦表層的局部一致性(surface-based ReHo method,2dReHo)的研究分析發(fā)現(xiàn),ASD大腦在右側(cè)顳上溝以及額中溝、左側(cè)楔前葉的局部功能一致性明顯高于正常大腦。這種局部功能連接的異常增強(qiáng),表明ASD大腦可能存在功能分離性降低的現(xiàn)象(Jiang,Hou,Yang,Yang,&Zuo,2014)。此外,ASD兒童大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的局部連接也增強(qiáng)了,特別是在DMN節(jié)點內(nèi)及視覺、運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(Washington et al.,2014)。

ASD被試不僅表現(xiàn)出某些認(rèn)知功能上的缺陷,部分ASD個體還在機(jī)械記憶、音樂繪畫等方面具有特殊才能。研究指出,ASD被試的“孤島能力(islet of ability)”可能與他們大腦局部功能連接的增強(qiáng)有關(guān)(Keehn,Shih,Brenner,Townsend,&Müller,2013;Maximo,Keown,Nair,&Müller,2013)。例如,在視覺搜索任務(wù)中,需要負(fù)責(zé)目標(biāo)指向與抑制無關(guān)信息的注意網(wǎng)絡(luò)的參與。ASD被試在注意網(wǎng)絡(luò)的局部功能連接顯著增強(qiáng),尤其是枕葉的局部功能連接(Keehn et al.,2013)。這個結(jié)果提示我們,大腦局部連接增強(qiáng)可能是對ASD認(rèn)知缺陷的補(bǔ)償,使他們在某些認(rèn)知領(lǐng)域的能力相對提高。

2.2.2 ASD大腦“皮質(zhì)連接紊亂假說”

ASD大腦不僅存在連接不足還存在連接過度的現(xiàn)象,相比于“連接不足假說”而言,“皮質(zhì)連接紊亂假說(disrupted cortical connectivity theory)”補(bǔ)充說明了ASD大腦功能連接的異常改變(Kana,Libero,&Moore,2011)?！捌べ|(zhì)連接紊亂假說”提出幾個核心觀點。首先,認(rèn)為ASD被試降低的腦功能連接(1)主要存在于皮質(zhì)以及皮質(zhì)下的遠(yuǎn)距離腦區(qū)之間,而不是短距離大腦皮質(zhì)間;(2)主要體現(xiàn)在復(fù)雜的認(rèn)知和社會功能中,而不包括低水平的感知任務(wù);(3)可能是生理解剖學(xué)上的異常引起的,如白質(zhì)的完整性;(4)在復(fù)雜的任務(wù)狀態(tài)和靜息狀態(tài)下都能夠被發(fā)現(xiàn)。其次,認(rèn)為ASD大腦的局部連接過度與遠(yuǎn)距離連接不足互為因果關(guān)系。其中一種觀點認(rèn)為額-顳等區(qū)域間的功能連接下降是由于這些腦區(qū)局部連接增強(qiáng)引起的,即過度的局部連接導(dǎo)致這些腦區(qū)變得更加自主和孤立,進(jìn)而影響腦區(qū)間的信息傳遞(Courchesne&Pierce,2005;Rinaldi,Silberberg,&Markram,2008)。另一種觀點認(rèn)為,ASD大腦為了適應(yīng)遠(yuǎn)距離功能連接的下降而使局部區(qū)域變得更獨立,大腦局部連接增強(qiáng)是為了補(bǔ)償遠(yuǎn)距離連接下降導(dǎo)致的信息整合不良(Just et al.,2012)。Kana等人(2014)支持后者,證據(jù)來自于ASD大腦顳葉區(qū)域內(nèi)的過度連接提高了對視覺空間信息的加工,而減少對聽覺、觸覺等其它信息的依賴。

3 ASD功能連接的影響因素

雖然ASD大腦異常的功能連接模式一般表現(xiàn)為遠(yuǎn)距離連接降低與局部連接增強(qiáng)(Barttfeld et al.,2011;Minshew&Keller,2010),但仍有部分研究的發(fā)現(xiàn)與此不一致。例如,在遠(yuǎn)距離連接方面,研究發(fā)現(xiàn)在視覺搜索任務(wù)中,ASD大腦背/腹側(cè)注意功能相關(guān)的腦區(qū)功能連接增強(qiáng),尤其是枕葉與額葉之間的連接(Keehn et al.,2013)。在局部連接方面,也有研究發(fā)現(xiàn)ASD被試在情緒面孔加工任務(wù)中,梭狀回內(nèi)的局部功能連接顯著降低(Khan et al.,2013)。這些不一致的研究結(jié)果,表明了ASD大腦功能連接可能受到多種因素的影響。臨床研究也發(fā)現(xiàn),ASD的癥狀顯示出巨大的個體差異(American Psychiatric Association,2013;Johnson&Myers,2007)。但是,到目前為止,并沒有文章對這些因素進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)和考察。在下面,我們將從結(jié)構(gòu)異常、掃描狀態(tài)(任務(wù)對比靜息)、被試的個體發(fā)展(年齡)、數(shù)據(jù)分析方法等方面進(jìn)行系統(tǒng)剖析。

3.1 腦結(jié)構(gòu)對ASD大腦功能連接的影響

ASD不同于正常人的大腦結(jié)構(gòu),是其異常腦功能連接模式的生物學(xué)基礎(chǔ)之一(Courchesne,Mouton,et al.,2011;Zikopoulos&Barbas,2013)。研究發(fā)現(xiàn),ASD兒童大腦的整體體積、密度(Courchesne,Campbell,&Solso,2011)和前額葉神經(jīng)元數(shù)量(Courchesne,Mouton,et al.,2011)都顯著大于正常兒童。ASD這種腦結(jié)構(gòu)上的異?？赡芘c皮質(zhì)機(jī)能的興奮性異常有關(guān)(Rubenstein&Merzenich,2003)。而這種興奮抑制機(jī)能的異常,與大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)以及網(wǎng)絡(luò)間的功能連接改變有關(guān),即同一功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的局部連接增強(qiáng),而與遠(yuǎn)距離區(qū)域之間的連接下降(Zikopoulos&Barbas,2013)。ASD異常的功能連接模式,除了與大腦體積和密度有關(guān)外,還與大腦白質(zhì)和灰質(zhì)有密切關(guān)系。例如,Mueller等人(2013)發(fā)現(xiàn)ASD大腦右側(cè)顳頂連接和左側(cè)額葉的FA值(Fractional Anisotropy)顯著低于正常被試,同時觀察到兩側(cè)顳上回功能連接的降低與顳葉灰質(zhì)體積的減小有關(guān)。而且,這些腦區(qū)的白質(zhì)連通性與其社交障礙、語言困難等癥狀的嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)。此外,在對高功能ASD大腦白質(zhì)的研究中發(fā)現(xiàn),ASD青少年組的FA值下降了,尤其是額葉至枕葉的纖維束和上下縱向纖維束(Wolff et al.,2012)。同時,功能連接的研究發(fā)現(xiàn),ASD大腦枕葉與額葉間遠(yuǎn)距離功能連接異常(Keehn et al.,2013)。上述研究結(jié)果提示我們,ASD大腦結(jié)構(gòu)的異常與功能連接的異常可能存在某種關(guān)系。但是,目前仍缺乏直接的證據(jù)說明ASD異常的大腦結(jié)構(gòu)與大腦功能之間的關(guān)系,將二者相結(jié)合的研究分析相對較少。

3.2 年齡對ASD大腦功能連接的影響

ASD群體的癥狀有很高的異質(zhì)性,造成這種高異質(zhì)性的部分原因可能是ASD兒童在成長過程中大腦發(fā)育軌跡的非典型變化(Anagnostou&Taylor,2011)。在行為癥狀方面,隨著年齡的增長,ASD被試的社會交往能力(如社會歸因)逐漸落后于同齡人(Bal et al.,2013)。在大腦結(jié)構(gòu)方面,與正常兒童大腦體積的發(fā)育軌跡相比,ASD全腦體積在早期嬰兒階段過度增長,青少年期時增長速度減慢,最終接近或大于正常成人(Courchesne,Mouton,et al.,2011)。在功能連接方面,元分析研究發(fā)現(xiàn),與年齡匹配的正常被試相比,雖然青少年與成年ASD組普遍存在功能連接不足的現(xiàn)象,但是ASD兒童更多表現(xiàn)為大腦功能連接過度增強(qiáng)。而且,ASD兒童的年齡越小,異常增強(qiáng)的功能連接就越顯著(Uddin,Supekar,&Menon,2013)。也有研究對不同年齡段的ASD和正常被試進(jìn)行對比分析,發(fā)現(xiàn)ASD組大腦的DMN在早期與正常組沒有顯著差異,而在青少年時期則表現(xiàn)出DMN遠(yuǎn)距離功能連接的下降。這可能與ASD在青春期時大腦遠(yuǎn)距離功能連接的發(fā)育異常有關(guān)(Washington et al.,2014)?？偟膩碚f,不同年齡階段的ASD大腦功能連接模式有較大差別。ASD在兒童期較多表現(xiàn)為過度增強(qiáng)的功能連接,而在生理快速增長的青春期常被發(fā)現(xiàn)功能連接不足。因此,在探討ASD大腦局部連接和遠(yuǎn)距離連接變化時,需要進(jìn)一步區(qū)分不同年齡階段的特點。

3.3 任務(wù)狀態(tài)對ASD大腦功能連接的影響

ASD大腦功能連接的異常與其所處的任務(wù)狀態(tài)有密切關(guān)系(Barttfeld et al.,2012;You et al.,2013)。ASD被試在不同任務(wù)狀態(tài)下呈現(xiàn)不同的功能連接異常模式(Barttfeld et al.,2012)。例如,當(dāng)任務(wù)要求注意指向內(nèi)部刺激時,ASD大腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接顯著增強(qiáng)。而當(dāng)任務(wù)要求注意指向外部刺激時,ASD大腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接有明顯降低。而且,You等人(2013)的研究進(jìn)一步指出,ASD兒童異常的腦功能連接還表現(xiàn)在對不同認(rèn)知狀態(tài)的調(diào)節(jié)過程中。由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒁馊蝿?wù)狀態(tài)時,ASD兒童在左側(cè)前額葉、前運(yùn)動區(qū)、右側(cè)頂葉等腦區(qū)間的遠(yuǎn)距離連接顯著增強(qiáng),但正常兒童在這些腦區(qū)間的連接卻降低了。即進(jìn)入任務(wù)狀態(tài)之后,正常兒童大腦中與注意任務(wù)有關(guān)的腦區(qū)間的連接有選擇性地增強(qiáng),而與任務(wù)無關(guān)的腦區(qū)間的連接變?nèi)?。這種任務(wù)導(dǎo)向的動態(tài)連接模式有利于高效地完成任務(wù)。但是,ASD兒童的大腦表現(xiàn)出松散的功能連接模式,不能很好地激活與任務(wù)有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)。這些結(jié)果表明,正常大腦是一個動態(tài)靈活的功能網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),涉及腦區(qū)間(遠(yuǎn)距離)和腦區(qū)內(nèi)(局部)的信息交流。隨著加工任務(wù)的不同,不同層級的腦功能連接模式也發(fā)生變化。而ASD被試在這種大腦功能連接的任務(wù)切換的適應(yīng)性上相對缺乏靈活性。因此,在ASD大腦功能連接的研究中,需要注意不同任務(wù)狀態(tài)的影響。

3.4 被試取樣對ASD大腦功能連接的影響

ASD對比正常人在功能連接上的不一致發(fā)現(xiàn)可能與研究中被試選取的局限性和代表性有密切聯(lián)系。首先,ASD的不同亞型在癥狀上具有較大差異。例如孤獨癥(autistic disorder,AU)具有明顯的語言交流問題,而阿斯伯格綜合征(Asperger Syndrome,AS)卻沒有明顯的語言障礙。以往的ASD功能連接研究并沒有根據(jù)被試的亞型特征進(jìn)行分類和比較,因此要根據(jù)實驗?zāi)康挠羞x擇性地對被試進(jìn)行篩查。其次,在社交、語言等實驗任務(wù)中,為了配合任務(wù)對被試智力和認(rèn)知能力的要求,常選用高功能ASD被試作為研究對象,而忽略了智力和認(rèn)知障礙更嚴(yán)重的低功能ASD被試,限制了研究結(jié)果在群體中的普遍適用性。研究發(fā)現(xiàn),癥狀嚴(yán)重的ASD組大腦后側(cè)有顯著的局部功能連接增強(qiáng)的現(xiàn)象,而癥狀較輕的ASD組僅在顳枕區(qū)域表現(xiàn)出過度連接(Keown et al.,2013)。此外,每一個單獨的研究中使用樣本數(shù)量較少(Nielsen et al.,2014)。而ASD的個體差異性大和被試數(shù)量少,使得研究結(jié)果缺乏代表性。因此,研究者可以運(yùn)用多種方法對大量的被試數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,既提高統(tǒng)計效力,也有利于對數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行重復(fù)檢驗。

3.5 連接距離劃分對ASD大腦功能連接的影響

經(jīng)典的ASD功能連接分析,常根據(jù)解剖學(xué)的空間距離劃分遠(yuǎn)距離連接和局部連接。這種方法的局限性在于如何定義連接距離。不同空間劃分標(biāo)準(zhǔn)會直接影響到研究結(jié)果之間的可比性和重復(fù)性。以局部功能連接分析為例,Maximo等(2013)分析了不同空間距離時大腦的局部連接。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)空間距離劃分標(biāo)準(zhǔn)不同時,ASD與正常人大腦的局部連接差異反映在不同的大腦區(qū)域上。例如,在半徑為6毫米的條件下,觀察到右側(cè)旁中央皮質(zhì)局部功能連接增強(qiáng)。而在14毫米的條件下,發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳極局部功能連接明顯增強(qiáng)以及后扣帶回局部功能連接降低。因此,如果不同研究采用不同的距離劃分標(biāo)準(zhǔn),不利于研究結(jié)果間的相互比較。在分析ASD腦功能連接時,要慎重地選擇空間標(biāo)準(zhǔn)。

4 展望

目前對ASD大腦功能連接不一致的研究結(jié)果提示我們要結(jié)合多種分析方法、考慮不同年齡和亞群體被試的差異,進(jìn)一步考察ASD被試異常的功能連接。接下來我們將緊密結(jié)合上述的各種影響因素,闡述未來開展ASD功能連接研究的幾個重要分支方向和跨領(lǐng)域結(jié)合的可能性。

4.1 整合結(jié)構(gòu)連接考察ASD功能連接的異常

對ASD大腦功能連接的研究,可以結(jié)合大腦結(jié)構(gòu)連接的分析作進(jìn)一步的探討。前人的研究使用計算模型和成像數(shù)據(jù)都發(fā)現(xiàn)正常人的功能連接和結(jié)構(gòu)連接有密切關(guān)系,并在一定程度上受到大腦結(jié)構(gòu)的限制(Guye,Bettus,Bartolomei,&Cozzone,2010;Honey et al.,2009)。在 ASD中同樣發(fā)現(xiàn)異常的大腦功能連接與腦結(jié)構(gòu)的異常發(fā)育有關(guān)(Mueller et al.,2013)?；贒TI的結(jié)構(gòu)連接研究發(fā)現(xiàn),高功能ASD兒童涉及口語加工的腦區(qū)內(nèi)的短距離結(jié)構(gòu)連接增強(qiáng),而且這些腦區(qū)局部連接越強(qiáng)他們的口語表達(dá)成績越好(Li,Xue,Ellmore,Frye,&Wong,2014)。因此,未來的研究在分析ASD大腦功能連接異常的同時需要考察ASD大腦的結(jié)構(gòu)連接模式。例如,結(jié)合DTI白質(zhì)纖維追蹤技術(shù),考察遠(yuǎn)距離和局部功能連接的異常改變是否伴隨著白質(zhì)纖維連通性的改變。此外,還可以結(jié)合大腦體積、白質(zhì)和灰質(zhì)等結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析不同模態(tài)數(shù)據(jù)下ASD和正常人之間的差異及其與ASD癥狀的關(guān)系。

4.2 分析不同任務(wù)及任務(wù)間切換的腦功能連接異常

ASD大腦功能連接的異常既和所處的任務(wù)狀態(tài)有關(guān),也與不同任務(wù)間的轉(zhuǎn)換有關(guān)(Barttfeld et al.,2012;You et al.,2013)。不同層級的認(rèn)知任務(wù)可能依賴于不同模式的功能連接。低層次的感知覺加工任務(wù)可能更依賴于局部連接,而高層次的加工任務(wù)更依賴于遠(yuǎn)距離功能連接(Just et al.,2012;Kana et al.,2011)。ASD被試在感知覺腦區(qū)局部連接的增強(qiáng)和高級加工腦區(qū)遠(yuǎn)距離連接的降低,可能分別反映了他們在初級感知覺任務(wù)上的優(yōu)勢(如音調(diào)知覺優(yōu)勢)(鄧志洲,王穗蘋,于洛迪,2011)和在高水平認(rèn)知任務(wù)中存在的障礙(如社交和語言交流困難)(Ricketts,Jones,Happé,&Charman,2013)。但目前針對不同層級任務(wù)的ASD大腦功能連接的研究分析相對較少。此外,ASD兒童異常的腦功能連接還受到認(rèn)知狀態(tài)的調(diào)節(jié)(You et al.,2013)。除了探討從靜息態(tài)向任務(wù)態(tài)轉(zhuǎn)換的過程外,還可以關(guān)注ASD被試在高級任務(wù)之間切換時大腦功能連接的異常變化。因此,未來的研究要注意區(qū)分不同任務(wù)下以及任務(wù)間切換時ASD大腦功能連接的異常。

4.3 加強(qiáng)年齡與認(rèn)知能力發(fā)展的腦功能連接追蹤研究

ASD大腦功能連接的探索,一方面需要加強(qiáng)發(fā)展性的追蹤研究,另一方面需要進(jìn)一步探討與認(rèn)知能力發(fā)展的關(guān)系。隨著年齡的增長,ASD大腦功能連接可能發(fā)生兩種不同的改變。一種是功能連接降低。這種連接降低可能與ASD兒童在成長過程中社交困難、興趣狹隘和缺乏某些技能方面的訓(xùn)練有關(guān)(Abrams et al.,2013)。另一種是功能連接的增強(qiáng)。為了適應(yīng)環(huán)境ASD兒童可能發(fā)展出不同于正常發(fā)育兒童的大腦網(wǎng)絡(luò)組織方式來代償其功能障礙,例如視覺區(qū)域局部功能連接的增強(qiáng)(Kana et al.,2014)。針對以上可能性,未來的研究需要采用追蹤設(shè)計考察ASD大腦功能連接的發(fā)展性異常。另外,與正常人相似,ASD被試的各種認(rèn)知能力隨年齡增長而改變。與正常人不同的是,ASD可能在某些認(rèn)知能力發(fā)展的關(guān)鍵期偏離正常的發(fā)展軌跡,反映在功能連接上表現(xiàn)為某個年齡階段突發(fā)的異常改變。例如,在生理快速發(fā)育的青春期,ASD大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接顯著低于正常組(Washington et al.,2014)。ASD大腦功能連接與不同認(rèn)知能力發(fā)展軌跡上的關(guān)系仍然是未知的。隨年齡和認(rèn)知能力的發(fā)展,ASD大腦在哪些區(qū)域表現(xiàn)出異常的功能連接模式,以及這種異常連接模式的變化趨勢與認(rèn)知行為的發(fā)展變化之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

4.4 控制有關(guān)的影響因素

ASD異常腦功能連接的研究結(jié)果除了受到自身大腦結(jié)構(gòu)和年齡的影響外,還受到其它因素的影響。近年來ASD大腦功能連接研究中所采用的連接指標(biāo)和空間劃分標(biāo)準(zhǔn)并不完全相同。一方面,不同指標(biāo)可能反映大腦功能連接的不同信息。例如,局部一致性(regional homogeneity,ReHo)和圖論中分析局部密度(local density)的方法都可用于測量局部連接,前者通過計算相鄰體素(voxels)的BOLD(blood oxygen level dependent,BOLD)信號在時間序列上的相關(guān)性,后者通過計算節(jié)點(node)、邊(edges)的數(shù)量占預(yù)期邊數(shù)量的比例。另一方面,不同的空間距離標(biāo)準(zhǔn),也會影響ASD大腦功能連接研究結(jié)果的效應(yīng)量及存在顯著差異的腦區(qū)(Maximo et al.,2013)。希望未來的研究能夠制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),例如通過分析ASD組與正常組大腦功能連接在多種指標(biāo)和不同大腦空間距離條件下的差異,比較何種指標(biāo)和距離最能反映ASD異常的大腦功能連接。

此外,在ASD大腦功能連接的研究中,被試取樣存在很大的局限性。由于ASD群體的被試獲取有一定困難,以及部分ASD被試在研究中的配合度有限,目前ASD大腦功能連接研究中采用的被試數(shù)量相對較少。而ASD群體內(nèi)的個體差異性大,樣本量小會影響結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。另外,ASD群體內(nèi)存在不同的亞型分類和癥狀差異。未來的研究需要通過比較亞群體被試之間大腦功能連接的差異,進(jìn)一步探討ASD癥狀與腦功能連接之間的關(guān)系。因此,建立ASD腦成像的公共數(shù)據(jù)庫以及分享其行為測量數(shù)據(jù),是未來深入研究ASD異常大腦功能連接的一個重要舉措。

5 結(jié)語

總的來說,ASD是高度異質(zhì)性的疾病,要通過心理學(xué)、遺傳學(xué)、認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)等多領(lǐng)域的綜合探索,才能了解它背后的病理生理機(jī)制。近年來對ASD大腦成像的一系列研究結(jié)果表明,ASD大腦表現(xiàn)出非典型的功能連接模式,尤其是遠(yuǎn)距離連接降低和局部連接增強(qiáng)。這種異常的大腦功能連接模式和ASD社交、語言及行為等障礙存在密切關(guān)系。而ASD大腦功能連接的異常改變可能受到多種因素的影響。因此,在未來的研究中,需要整合分析ASD大腦功能連接與結(jié)構(gòu)連接的關(guān)系,關(guān)注ASD大腦功能連接的發(fā)展性變化,并且有效地控制任務(wù)狀態(tài)、空間劃分標(biāo)準(zhǔn)、被試取樣等因素。

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